子宫内膜癌内分泌治疗.ppt

子宫内膜癌的内分泌治疗,北京大学人民医院 魏丽惠,2,发生率 死亡率 2002 2008 2002 2008 乳 癌 1 115.1 1 138.3 41.1 1 458.4 子宫颈癌 49.3 3 52.9 27.3 4 27.5 子宫体癌 19.8 6 28.7 5.0 - 卵巢癌 20.4 8 22.5 12.4 7 14.0,全球女性恶性肿瘤发病率和死亡率 （2002年/2008年）,Parkin DM, Bray F , J. Ferlay and Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 Jemal A, Bray F, Center MM,et al. Ca Cancer J Clin.2011-61:69-90,Endometral Ca,3,子宫内膜癌分型,I 型：雌激素依赖型: 绝经前/围绝经期妇女 合并肥胖、高血糖、高脂血症等代谢疾病 多伴有内膜不典型增生、 G1/G2、分期早、进展慢。 子宫内膜腺癌； 对孕激素治疗有反应。,型：非激素依赖型： 发生在绝经后妇女， 与高雌激素无关， 无内分泌代谢紊乱， 伴有萎缩性内膜， G3、侵袭性强。 浆乳癌（UPSC）、 透明细胞癌； 对孕激素治疗无反应,子宫内膜癌是激素依赖性肿瘤,PR（+） 在子宫内膜癌中站90%， 在浆乳癌中占31%， 在透明细胞癌中无激素受体的表达。 在高级别肿瘤中多 ER（+）/ PR （+）, ER、特别是PR不仅反应低级别病变， 在初始诊治后至肿瘤复发间期可预示其预后。,子宫内膜癌与PCOS,PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一。 PCOS是一组多样、多系统的慢性内分泌紊乱疾病。 PCOS与糖尿病、高血压、心血管疾病、子宫内膜癌等密切相关。 无排卵的PCOS患者多伴有高INS血症及INS抵抗，而PCOS伴高INS血症患者几乎都有高雄激素血症。 外周组织对INS的糖代谢作用不敏感，而卵巢对INS刺激作用仍敏感。 （乔杰，2007）,5,子宫内膜癌与PCOS,PCOS患者子宫内膜增殖期ER、PR较正常妇女增多； PCOS患者子宫内膜细胞芳香化酶的异常升高 促进雄激素在子宫内膜局部转化为雌激素； 肥胖组瘦素值明显高于非肥胖组，空腹INS值与瘦素呈显著正相关，比BMI对瘦素影响更明显， 提示瘦素与PCOS胰岛素抵抗、高胰岛素血症关系密切 。 INS对PCOS患者的卵泡内膜细胞存在的雄激素的合成异常起关键作用。 （乔杰，2002）,6,子宫内膜癌的治疗,手术是子宫内膜癌主要的治疗方法： 传统的开腹手术 经阴道手术 腹腔镜下手术 腹腔镜联合阴道手术 机器人手术,子宫内膜癌的规范手术-期,分期手术： 腹腔冲洗液细胞学检查 TH + BSO +盆腔淋巴结切除（15个）or 腹主动脉旁淋巴切除(10个，达肾动脉水平) IA G1/ G2 、 IB G1 / G2 选择性淋巴切除； 在有合并症的患者也可以不行淋巴切除。 术后明确分期再选择恰当的辅助治疗。 根治性子宫手术并未改善生存，主张单纯子宫切除 浆乳癌/透明细胞癌： 盆腔多点活检、大网膜切除,由于组织学分级、侵肌、淋巴有无转移等，依靠术中肉眼检查仅达15%，冰冻仅达25%， 对术者在术中决定采取何种手术范围是一个挑战,保留生育功能的治疗,5%子宫内膜癌患者40岁，部分年轻患者有生育要求。 在IA G1可要求保留子宫者， 但可发现10%-45% 患者伴有卵巢肿物 尽管MRI为阴性，和诊刮20%为高级别， 仍可发现10%有侵肌， MRI 在诊断侵肌的准确性可达 70% PET-CT 在盆腔淋巴结有无转移的敏感度尽为67%,子宫内膜癌卵巢保留问题,原则上均应切除双侧卵巢。 * 多为激素依赖型疾病；* 12%出现卵巢转移。 保留卵巢指征： 年轻40岁 a期G1 腹腔细胞学阴性 术前术中未发现可疑腹膜后淋巴结 雌孕激素受体均阳性 患者迫切要求 有较好的随访条件。,Endometral Ca,12,子宫内膜癌年轻患者保留子宫- 适应症,迫切要求生育; 局灶癌变者; 低危型：IaG1、肿瘤面积不大，无侵肌、无淋巴转移者; 有密切随访条件; 给予大剂量孕激素治疗; 完成生育后应行手术治疗.,12,13,子宫内膜癌年轻患者保留子宫- 治疗方法,大剂量孕激素治疗（MPA250-500mgQD X 3 M） 每月观察子宫内膜： 彩超（注意面积、侵肌、血流阻力）/MRI 在治疗3个月时应用宫腔镜评估内膜变化。 如病理证实内膜逆转，应尽早给与促排卵药物， 并在患者完成生育功能后进行子宫切除。 如果病情有逆转 ,可治疗 6-12个月 ,停药后继续监测 ; 如果病变进展或持续存在 ,则应考虑手术治疗。,14,子宫内膜癌A期患者单独应用宫腔镜切除局部病灶或宫腔镜切除局部病灶联合应用大剂量孕激素治疗后成功生育。 报道治疗6例A期的子宫内膜癌年轻患者，行宫腔镜下病灶切除和甲地孕酮160mg口服治疗后，4例（66%）治疗后生育。 Mazzon（2010年，Fertil Steril）,年轻子宫内膜癌患者保留生育功能,对子宫内膜癌 IaG3 应用辅助综合治疗,116名患者，平均年龄68岁， Ia 26例（15%）； IB 96例 (54%)； IC 54例 (31%) ； 61例（35%）有淋巴血管侵（(LVSI)）， 手术后随访或给予盆腔外或腔内后装放疗， 随访58月 20例（11%）平均22.5月复发，90%为IB/IC，80%发生在盆腔外，75%复发后平均8月死亡 复发者其最显著特征是均有LVSL。 结论：IB/IC G3是盆腔外复发的高危因素， 对 IaG3 应在术后应用辅助综合治疗。 Rasool N,et al. Gynecol Oncol. 2010 ;116(1):10-4.,Endometral Ca,16,子宫内膜癌年轻患者保留生育功能问题,目前主张对于迫切要求生育、早期、分化好的年轻子宫内膜癌患者可考虑先给予大剂量孕激素治疗 , 3个月行宫腔镜或诊刮 1次 ,了解病情的变化。 如果病情有逆转 ,可治疗 6-12个月 ,停药后继续监测 ; 如果病变进展或持续存在 ,则应考虑行全子宫切除术。,16,Endometral Ca,17,子宫内膜癌年轻患者保留子宫- 治疗方法,大剂量孕激素治疗（MPA250-500mgQD X 3 M） 每月观察子宫内膜： 彩超（注意面积、侵肌、血流阻力）/MRI 在治疗3个月时应用宫腔镜评估内膜变化。 如病理证实内膜逆转，应尽早给与促排卵药物， 并在患者完成生育功能后进行子宫切除。 如果病情有逆转 ,可治疗 6-12个月 ,停药后继续监测 ; 如果病变进展或持续存在 ,则应考虑手术治疗。,17,Endometral Ca,18,35例2143岁（中位年龄39岁）I期子宫内膜腺癌患者予以大剂量孕激素保守治疗， 刮宫病理学证实: 完全缓解(CR)22例（62.9），9例（40.9）复发(2-12M) 部分缓解1例（2.9）， 持续性的疾病12例（34.3）。 10/12例（83.3）妊娠，8/10成功分娩。 （ Hahn ，2009）,子宫内膜癌保留生育功能治疗,18,Endometral Ca,19,子宫内膜癌A期患者单独应用宫腔镜切除局部病灶或宫腔镜切除局部病灶联合应用大剂量孕激素治疗后成功生育。 报道治疗6例A期的子宫内膜癌年轻患者，行宫腔镜下病灶切除和甲地孕酮160mg口服治疗后，4例（66%）治疗后生育。 Mazzon（2010年，Fertil Steril）,年轻子宫内膜癌患者保留生育功能,19,Endometral Ca,20,由于保留生育功能应用孕激素治疗是有风险的， 应严格选择患者，于治疗前后仔细评估 注意征得患者及家属的理解， 有条件者最好治疗前行宫腔镜检查，确定病灶的范围，并经影像学检查除外淋巴转移。,年轻患者保留生育功能子宫,20,在子宫内膜癌 的保守治疗中，需要妇产科多亚学科的密切合作 肿瘤医师、生殖医师、产科医师密切合作。 肿瘤医师关注防治肿瘤复发， 生殖医师指导患者完成妊娠， 产科医师检测孕期至分娩的全过程。,Endometral Ca,22,子宫内膜癌内分泌治疗的常用方案,单独应用大剂量孕激素：MPA 200500mg/日口服、 醋酸甲地孕酮160320mg/日口服； *大剂量孕激素并不提高生存。 *一般认为应用时间不应少于12年 三苯氧胺（20mg，bid）单独或联合孕激素应用， 提高对子宫内膜癌的疗效。 应用 GnRH-a,Endometral Ca,23,内分泌治疗,应用孕激素与 PR 结合拮抗雌激素效应。 孕激素对 ER 产生降调节作用， 增加PR-A、 B mRNA 在子宫内膜间质细胞中水平， 提高17-羟甾脱氢酶和芳香硫基转移酶活性， 通过受体水平以及细胞内酶系统等拮抗雌激素， 孕激素通过对性激素结合蛋白及生长因子等产生影响，影响癌细胞代谢 。 孕激素可降低子宫内膜癌的细胞增生，促进其分化。,Endometral Ca,24,三苯氧胺在子宫内膜癌治疗中的应用,三苯氧胺是选择性激素受体调节剂（SERMs）， TAM与E2 竞争ER 占据受体面积，抗雌激素。 TAM 与 ER 结合使 ER 丧失功能。 Cardone，1996 TAM 使 PR 水平升高， 应用孕激素致 PR 减少时，三苯氧胺 + 孕激素，逆转受体减少，增加孕激素作用。 美国GO