胃肠道癌化疗进展.ppt

胃肠道癌化疗进展,中国医学科学院肿瘤医院 冯 奉 仪,胃 癌,背 景,我国高发肿瘤，发病率和死亡率居首位 外科手术是基本治疗。 我国尚难开展胃癌普查，早期诊断率低 I期病人仅占胃癌手术的2862%。 非手术治疗90%以上1年内死亡。 I、II、III、IV期5年生存率分别为80%、6979%、2652%、016%。诊断时75%病人已是晚期进展期胃癌，总5年生存率仅为2030%。 胃癌大多为腺癌对化疗不敏感，,胃癌化疗作用,术前化疗：局部病期晚的进展期胃癌提高手术切除率。 术中化疗：局部已浸润至浆膜外，减少腹腔种植性播散及术中血行转移。 术后辅助化疗：配合手术综合治疗 姑息化疗：无法手术及术后复发转移的晚期病人。,胃癌单药疗效,药物 有效率(%) 药物 有效率(%) 5-FU(连续静滴) 31 HU 19 (IV) 2123 BCNU 18 UFT 27 MTX 13 FT-207 1625 VP-16 12 HCFU 20 Me-CCNU 8 5，-DFUR 14.635.7 PTX 22.2 MMC 2430 DTX 23.7 ADM 18.336 CPT-11 1843 EPI 36 L-OHP 13.7 DDP 2433 Xeloda 1825,胃癌联合化疗的疗效,方案 病例数 有效率(%) MMC+5-FU 96 24 5-FU+ADM +MMC 941 29 5-FU+ADM+DDP 232 37 VP-16+ADM+DDP 509 48 5-FU+ADM+MTX 637 32 5-FU+LV+DDP 100 61 5-FU+LV+VP-16+DDP 318 41 5-FU+Me-CCNU 224 19,术前化疗,III期胃癌5年生存率 术前化疗(MMC) 41.4%42.3% 术前未作化疗 21.4%21.6% 日本东弘报道,Cumulative results of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer (11 phase II series).,Total no No with R0 resection of pts surgery 282 183 (65%) 127 (45%) R0 res. : 103/172 (60%) in 5 series especially designed to assess downstaging.,Neo-adjuvant treatment for laparoscopy staged locally advanced gastric cancer (T3-4):EORTC 40954.,R A HD-FU/LV + cisplatin x 3Surgery N D O Surgery M,Neo-adjuvant chemotherapy : FAMTX + surgery vs surgery in operable gastric cancer (POCOM).,Aim : 15% increase in curative resection 450 patients needed CT scan and laparoscopy optional,Results of POCOM (1).,FAMTX Surgery Randomized 29 30 Eligible 27 29 Response CR/PR 2/6 (32%) SD 8 (32%) PD 9 (36%) NE 2,Results of POCOM (2).,FAMTX Surgery n=27 n=29 Resection Curative(R0) 15 (56%) 18 (62%) Palliative/no res. 12 11 TNM stage I 9 5 II 6 10 III 4 5 IV 8 9 Med Survival 13.1 mnths 12.8 mnths ! Difference in R0 resection - 6%; conf interval - 32% to +19%,Neo-adjuvant chemotherapy (MAGIC trial).,3 x ECF surgery 3x ECF vs Surgery,Results of MAGIC Trial ( ASCO 2003),503 patients entered Significant downstaging Significant improvement in TTP, no significant survival benefit ( p=0.06) 2-year survival in surgery alone : 40% !,Neo-adjuvant vs postoperativechemotherapy (SWS-SAKK 43/99).,Docetaxel/FUP surgery vs Surgery Docetaxel/FUP,术中化疗,常用药物：MMC、5-FU、 术中加热化疗：MMC +VP-16 +DDP溶于42430C生理盐水腹腔灌注1小时 结果：43例术后腹膜残留种植肿瘤者CR8例、PR9例，RR40%；1年和5年生存率分别为43%和11%，其中5例存活5年以上。 Yonemura Y rt al.Surgery,1996,119,术后化疗,胃癌根治术后化疗的作用尚未明确，未能证明能延长生存，局部晚期未能切净及有远处播散倾向的作化疗。对分化差腺癌，脉管有瘤栓，肿瘤侵及浆膜或有局部淋巴结转移可给予术后化疗。 没有基本化疗方案，常用含有5-FU+LV、MMC、ADM(DOX)、DDP、VP-16方案，近年来亦有用L-OHP、5-FU的衍生物(Xeloda)、PTX、CPT-11等新药进行临床研究,姑息性化疗,无法手术或术后复发转移者 无法根治姑息作用有限 尚未证明能延长生存 减轻症状提高QOL,Randomized trials of chemotherapy vs best supportive care in advanced gastric cancer.,Authors Regimen No of Median P value Improvement pts survival QOL Pyrhonen FEMTX 17 12 p 0.001 ? (1992) BSC 19 3 Murad FAMTX 30 10 p 0.001 ? (1993) (modified) BSC 10 3 Scheithauer ELF 18 7.5 + p: 0.05 yes (1995) BSC 19 4 Glimelius (E)LF 31 8 p = 0.12 yes (1997) BSC 30 5 (In multivariate analysis .003) Overall CTX 96 10 BSC 78 3-4,胃癌常用的化疗方案,MF方案： MMC 10mg/m2 iv d1 5-FU 400mg/m2 iv d2-6 3周为一周期， 3周期为一疗程 FAM方案： MMC 10mg/m2 iv d1 ADM (EPI35)20mg/m2 iv d1、8 5-FU 300mg/m2 iv d2-6 3周为一周期， 3周期为一疗程,胃癌常用的化疗方案,EAP方案： VP-16 60mg/m2 iv d1-4 ADM (EPI 35)20mg/m2 iv d1、8 DDP 30mg/m2 iv d4-6 3周为一周期， 3周期为一疗程 EFP方案： VP-16 60mg/m2 iv d1-4 5-FU 500mg/m2 iv d1-4 DDP 30mg/m2 iv d3-5 3周为一周期， 3周期为一疗程,胃癌常用的化疗方案卜,FLP方案 CF 100200mg/m2 iv d1-5 5-FU 300mg/m2 iv d1-5 DDP 30mg/m2 iv d3-5 3周为一周期， 3周期为一疗程 FAMTX、ECF、FEMTX、ELF等方案,EORTC 40902.,FUP vs ELF vs FAMTX No differences in response or survival Vanhoeffer U, et al, JCO 2000,FAMTX vs ECF (n=274).,FAMTX ECF Response 21% 45% (p .0002) Survival 6 mnths 9 mnths (p .0009) Webb A, Cunningham D, et al, JCO 1997,High-dose 5-FU in advanced gastric cancer.,Dose Nr of Other Response Survival intens. pts drugs (mnths) (g/sqm/w) Wilke (1996) 2.0 83 LV + C 46% 11 Loeffler (1995) 2.0 30 LV +Etop 73% 15 2.5 + IFN Vanhoeffer 2.6 17 LV 18% (1994) (second-line) Cervantes 3.0 89 25% 7 (1999) 3.0 119 Cispl 57% 9 Kuo (2000) 2.6 26 LV 46% 9 + weekly (first + sec line) paclitaxel,Design of EORTC study in advanced gastric cancer (40953); randomized phase II design,5-FU, 3.0 g/sqm, weekly 24-h infusion 5-FU, 2.6 g/sqm, weekly 24-h infusion + LV, 500 mg/sqm 5-FU, 2.0 g/sqm, weekly 24-h infusion + LV 500 mg/sqm + cisplatin, 50 mg/sqm, q 2 weeks After 6 weeks, two weeks rest, than repeat two times 3 courses = 24 w.,Results of EORTC study in advanced gastric cancer (40953).,5-FU alone (n=33) : Confirmed RR 6%; MS 7.1 mnths 5-FU/LV (n=48) : Confirmed RR 16%; MS 8.8 mnths 5-FU/LV/Cispl (n=43) : Confirmed RR 39%; MS 9.7 mnths,New drugs in advanced gastric cancer,Taxanes CPT-11 Oxaliplatin 5-FU prodrugs,New-generation regimens in gastric cancer.,HD-FU/LV + Cisplatin Oxaliplatin Taxanes CPT-11,Phase II data with new drugs.,RR of 46-65% have been reported with combinations of either taxanes, CPT-11 or oxaliplatin in combination with cisplatin or infusional 5-FU LV,Phase III trials with new drugs.,HD-FU/LV + CPT-11 vs FUP (Aventis) FUP + TAXOTERE(DCF) vs FUP(CF) (Aventis) ECF vs TCF (SAKK),The future: patient/tumor adapted therapies.,Pre-therapeutic response prediction based on molecular markers?,有可能与化疗联合治疗胃癌新作用机制的药物,金属蛋白酶抑制剂(Marimastat) 法基尼转移酶抑制剂 酪氨酸酶抑制剂(Iressa,Semaxinib) 抗血管内皮和表皮生长因子抗体Cetuximab,bevacizumab) 疫苗治疗(G17/DT)，不久将开始大组的III期临床研究 基因治疗,总 结,晚期胃癌化疗优于对症支持治疗。 但疗效比较低，尚未有基本的化疗方案(FLP,FM,EAP等方案广泛的应用)。 局部晚期胃癌术前化疗是可以考虑，但仍缺乏充分的III期临床资料，外科手术仍然是基本的治疗。,总 结,早期手术是标准治疗 术后化疗虽有一些好处，但尚未证实其价值(meta分析)，早期胃癌根治术后不需作化疗。 术前化疗或化放疗还需要进一步研究。,大 肠 癌,背 景,我国发病率，死亡率明显上升，30年来由常见肿瘤的第6位上升到第4位。 有多原发倾向及一定的遣传倾向。 生物学行为较其它消化道癌低，术后5年生存率达40%60%，部分病人即使发生肝、肺转移仍有可能手术切除长期存活。 对化疗不敏感，术后辅助化疗可使5年生存率提高5%。,诊断时分期,I期 15% II 2030% III 3040% IV 2025%,转移性大肠癌的化疗,MST 20月 一线化疗 RR4050%，TTP 68M 二线化疗 RR1020%，SD40% 转移灶根治性切除率10% 化疗相关死亡率10%,转移性大肠癌的化疗,与BST比较延长生存6月 提高QOL 早治对病人有利，延缓相关症状发生 可使90%PR者、65%SD者改善症状 提高局部治疗的可能性,转移性大肠癌化疗的选择,5060年代：以5-FU为主单药 RR1015%，MST10M 7080年代：联合化疗，疗效并未提高 90年代：5-FU由推注改为持续点滴 与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL, PFS 90年代后：新药不断出现 (5-FU衍生物 L-OHP,CPT-11,靶向治疗,5-Fu bolus vs 5-FU CI (meta-analysis),Six trial(n=1219) 5-FU 5-FU P bolus CI RR(%) 14 22 0.0002 MST(m) 11.3 12.1 0.04 3/4度毒性 N (%) 31 4 0.0001 HFS(%) 13 34 0.0001,5-FU alone vs 5-FY+CF (meta analysis),5-FU alone 5-FU + CF n=578 n=803 RR 11% 23% P10-7 MST 没有差别,CPT-11 single in 1stLine CRC,CPT-11 vs 5-FU Bolus (Mayo) Randomized PhaseII RR 16.2% 9.6% TTP 6.4m 3.9m 表明CPT-11单药一线治疗大肠癌有效,CPT-11,5-FU,CF联合1线治疗ACRC,CPT-11/5-FU/CF 5-FU/CF P RR 50% 28% 0.001 经确认RR 39% 21% 0.001 TTP 7.0m 4.3m =0.008 MST 14.8m 12.6m =0.042,Saltz et al ASCO 2000,5-FU,CPT-11,L-OHP三种有效药物使用比率越高MST越长,研究 3药使用比率 MST(m) Saltz et al 5% 14.8 Douilard et al 10-15% 17.4 De Gramont 25-30% 16.1 Goldberg et al 52% 18.6 Giachetti et al 60-65% 19.4 Grotjey et al 67.5% 19.7 Toumigard et al 62% 21.5,大肠癌预后因素,分期 血管/淋巴管侵犯情况 局部LN转移数目 肿瘤有否穿破肠壁,CRC远处转移部位及发生率,肝 36-60% 腹腔LN 39% 肺 38% 腹膜 28% 卵巢 18% 肾上腺 14% 胸膜 11% 骨 10% 脑 8%,III期大肠癌的辅助治疗,90年代以来，多个临床研究显示以5-FU为主的方案是有效的 6个月的5-FU/CF作为Dukes C (III期)大肠癌辅助化疗的标准方案被普遍接受 生存率可提高5-10%,III期大肠癌的辅助治疗(n=929),手术 LEV 5FU-LEV 肿瘤复发率 56% 55% 39% 5年生存率 47% 49% 60%,5FU联合左旋味唑是手术后可以耐受的化疗方案，该方案已被证实可以提高III期CRC病人的DFS和OS,III期大肠癌的辅助治疗(n=915),NCCTG-NCIC 6m(12m) 17%为II期 5FU-LEV 5FU-CF-LEV P Event Free 64%(69%) 66% (70%) NS Overal 63% (72%) 75%(66%) 0.03,在方案相同情况下1年化疗并不比6月获益,III期大肠癌的辅助治疗(n=3759),INT 0089 Arm 5 ys DFS 5 ys OS 5FE/LEV 56% 63% 5FU+HDCF 60% 66% 5FU+LDCF 60% 67% 5FU+LDCF+LEV 60% 67 %,6个月的5FU/CF可作为高危切除结肠癌病人的标准化疗方案,III期大肠癌的辅助治疗(n=4947),QUASAR-1 5FU-CF 5FU-CF+LEV P 3年复发危险 34.9% 37.0% 0.16 3年生存 71.5% 69.4% 0.06,5FU/CF-LEV辅助化疗的生存率低于5FU/CF，高剂量CF与低剂量CF没有区别，5-FU/CF每周或每月方案没有区别,II&III期大肠癌的辅助化疗(n=3351),7个III期临床试验分析 5FU-CF or 5FU+LEV Surgery P (5个试验) (2个试验) alone 复发危险 ？% ？% 0.001 5年生存率 71% 64% ？,辅助化疗对总生存和到肿瘤复发时间具有明显积极作用，老年人(70岁)毒副反应发生率并没有提高，只有1个研究显示N减少。,大肠癌肝转移灶切除后的生存预后因素,5年生存率(%) Dukes B vs Dukes C 33 vs 20 DF30 ng/ml 30 vs 25 vs 18 Margin 1cm vs 1cm 15 vs 30 无肝外病变 vs 有 28 vs 15,没有意义的预后因素：年龄,性别,原发灶部位,(结/直)单或双侧肝M,切除类型。,不能切除的肝转移,不论使用何种化疗方案，疗效好的应重新考虑手术 再次切除的病人其生存益处与初次