双膦酸盐类药物在脆性骨折中的研究探讨.ppt

双膦酸盐类药物在脆性骨折中的研究探讨 林向进,Prevention and Management of Osteoporosis:WHO ,2003,骨折是骨质疏松的最终事件,发病率高达1/6（高于乳腺癌发病率1/9） 老年人死亡和致残的主要原因,骨折愈合的过程,炎症细胞,4-阶段 模型,第1阶段 炎症反应,第2阶段 软骨内成骨,第3阶段 硬骨痂形成,第4阶段 塑型期,软骨痂塑型,骨愈合反应,细胞募集,软骨细胞,肥大软骨细胞,间充质前体,成骨细胞,破骨细胞,血管细胞,破软骨细胞,骨折愈合的关键期,骨质疏松症对骨折愈合的影响,4,形态学 胶原纤维形成不足 骨形成迟缓，矿化相对较少，软骨性骨痂成熟骨痂迟缓，骨痂质量较差 板层骨形成迟缓 骨小梁纤细 愈合时间 年龄和骨质疏松通过力学和生物学因素，延迟了骨痂的成熟，进而延缓了骨折的愈合。,2008中国骨质疏松骨折诊疗指南,脆性骨折的治疗难点和治疗原则,5,治疗难点： 骨折后骨量丢失和再发骨折 复位困难及内固定和植入物的不稳定 治疗原则： 有别于一般的创伤性骨折，既要重视骨折本身的治疗，也要积极治疗骨质疏松症 复位、固定、功能锻炼和抗骨质疏松治疗是治疗骨质疏松骨折的基本原则，理想的治疗是上述四者有机结合 同时合理选择和使用抗骨质疏松药物，避免骨质疏松加重或发生再骨折,2008中国骨质疏松骨折诊疗指南,双膦酸盐术后使用是否影响骨折愈合？,骨折愈合是成骨细胞和破骨细胞共同作用的结果 双磷酸盐选择性地结合在骨吸收的活跃部位阻止破骨细胞的骨吸收功能 骨质疏松骨折术后早期应用双磷酸盐是否对骨折愈合产生影响，一直存在争议,Bisphosphonates in orthopedic applications，J.M. Wilkinson, D.G. Little / Bone 49 (2011) 95102,动物研究,Cao Y 等1对3月龄SD大鼠去势后，皮下注射阿仑膦酸钠，4周后制造骨折模型，并继续使用药物治疗，骨折后6周显示，阿仑膦酸钠组的骨痂比假手术组大，而极限负荷与对照组无明显差异，术后16周，骨痂大小与6周比较无明显变化，仍然比对照组大，骨矿含量较高。骨痂成分主要是编织骨。 Saito M等2对切除卵巢的大鼠行股骨部分切除术，术后使用阿仑膦酸钠10 g/kg/day共12周，观测到骨痂增大，编织骨含量高于板层骨。,1.Cao Y，Mori S，Mashiba T，et a1 Raloxifene。estrogen，and alendronate affect the processes of fracture repair differently in ovariectomized ratsJ Bone Miner Res，2002，17：22372246,2.Saito M, Shiraishi A, Ito M, Sakai S, Hayakawa N, Mihara M, etal. Comparison of effects of alfacalcidol and alendronate on mechanical properties and bone collagen cross-links of callus inthe fracture repair rat model. Bone. 2010;46:11709.,动物研究（续）,Amsnst等1的实验分别给予软骨内骨折大鼠手术时，手术后1周和2周静脉注射唑来膦酸盐，术后6周处死比较发现：3组动物骨质的机械强度均有增加。而术后2周给药与骨痂结合的药物量明显增多，且有更大更强壮的骨痂，骨质机械强度增加更明显。 Marcos等2对腓骨截骨术后的雄兔研究显示，唑来膦酸对术后愈合初始阶段的骨形成有刺激作用，对骨重塑有抑制作用，但不影响骨的愈合，同时增加皮质骨含量。 Walker等3在绵羊动物模型中试验中，术前4周开始给予 0.5mg/kg/week的帕米膦酸钠直到术后12周，观测到编织骨的骨痂增大，力学强度增加，骨重建一定延迟，但对骨折愈合无影响。,1.Amanat NMcdonald M，Gedfrey C，et a1Optimal timing of a single dose of zoledronie acid to increase strength in rat fracture repairJ Bone Miner Res，27，22(6)：867-76 2.The effect of zoledronate during bone healing，Marcos Almeida Matos，Uenis Tannuri，Roberto Guarniero . J Orthopaed Traumatol (2010) 11:712 3.Goodship AE, Walker PC, McNally D, Chambers T, Green JR(1994) Use of a bisphosphonate (pamidronate) to modulate fracture repair in ovine bon. Ann Oncol 5(Suppl 7):S53S55,9,Regenerate bone at 6 weeks showing original cortical bone, trabecular bone organized in the line of tension from distraction, and predominantly occupying the lateral callus region. (A) Saline group. (B) Redosed ZOL group. Saline group shows significantly less BV/TV in the distraction gap. Area for histomorphometric analysis is framed (Van Giesons stain; agnification 1.25).,Little DG, et al: 唑来膦酸可能通过稳定骨折后骨痂的作用, 促进骨折愈合,10,At 6 weeks after surgery, ZA samples show denser regenerate regions (brackets). Original cortical bone ends resulting from the osteotomy (arrows) and pin sites were still apparent at 18 weeks after surgery in (C) the saline group and more clearly in (D) the ZA-treated group. (E and F) At 44 weeks after surgery, remodeling had progressed such that regenerate density and medulla formation are similar in saline- and ZA treated groups.,Radiographic images of istracted tibias in AP plane,Smith EJ, et al: 唑来膦酸对骨折愈合终点结果无影响,动物研究结果讨论,现有多数动物实验所采用的双膦酸盐剂量均高于临床实际应用剂量，目前尚无动物研究证明双膦酸盐在骨痂形成期有不良影响。 动物研究观察到的骨痂塑形期的延迟考虑是由双膦酸盐对骨吸收的抑制、影响到骨痂吸收引起的。 但这种延迟影响并未导致整体愈合的效果和时间，虽然板层骨在机械学的性能更优，但在重塑期大量的编织骨骨痂形成也可达到类似的机械力学性能。,1.Bone remodeling during fracture repair: Aaron Schindelera, The cellular picture, Seminars in Cell & Developmental Biology 19 (2008) 459466； 2.Bisphosphonates in orthopedic applications，J.M. Wilkinson, D.G. Little / Bone 49 (2011) 95102,临床研究（一）,Chao Li & Hui-RenWang & Xi-Lei Li & Xiao-Gang Zhou &Jian Dong Acta Neurochirurgica (2012）154:731-738,随机、双盲、安慰剂对照的研究 方法：82例入组，均大于50岁，行TLIF手术，术后3天内给药 目的：观察TLIF术后3天时应用唑来膦酸对术后患者骨不连风险的影响 Group 1: n=41, 术后三天接受5mgzol 注射 Group 2: n=41, 术后三天接受安慰剂 :终点： 椎体间融合 腰椎CT扫描6个月和12个月后 (ODI) Oswestry 功能指数 骨转换指标P1NP和CTX,临床研究（一）,椎间骨融合评估,冠状面和矢状面CT提示：腰4至骶1的冠状面和 矢状面重建提示cage周围骨小梁骨桥已经形成,冠状面和矢状面均提示该节 段无骨桥连接，没有发生融合,Chao Li & Hui-RenWang & Xi-Lei Li & Xiao-Gang Zhou &Jian Dong Acta Neurochirurgica (2012）154:731-738,临床研究（一）,不同时间点上OSWESTRY伤残指数的变化情况,ODI,Chao Li & Hui-RenWang & Xi-Lei Li & Xiao-Gang Zhou &Jian Dong Acta Neurochirurgica (2012）154:731-738,临床研究（一）,生物检测,骨转换指标变化 A: 血清型前胶原氨基端前肽(PINP)水平；B: 血清型胶原C端肽(CTX) 水平。,Chao Li & Hui-RenWang & Xi-Lei Li & Xiao-Gang Zhou &Jian Dong Acta Neurochirurgica (2012）154:731-738,研究结论,1. ZOL 抑制骨代谢 2. ZOL治疗与腰椎骨不连间无关 3. 腰椎椎间融合术不能成为暂停或不接受ZOL治疗的理由,Chao Li & Hui-RenWang & Xi-Lei Li & Xiao-Gang Zhou &Jian Dong Acta Neurochirurgica (2012）154:731-738,临床研究（二）,随访：第6、12、24、36个月和研究结束时，从第9个月开始每3个月电话随访一次,国际性、多中心、事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究,唑来膦酸使用时间最早为术后2周内，最晚术后90天 起始负荷剂量维生素 D 50,000125,000 IU 钙剂 10001500 mg/d; vitamin D 8001200 IU/d,C. Coln -Emeri c , et al. Osteoporos Int. 2011;22:2329-2336.,临床研究（二）,骨不愈合定义为： 骨折修复术后至少6周仍存在一种或多种临床症状(疼痛、不能负重和步态障碍)，再加上任意一种以下放射学结果： 骨折线与最初的放射相比未发生改变 骨折线通过X线检查未发现，但是通过MRI、CT或骨扫描发现 骨折与内固定不符发生位移 至少两个皮质骨痂形成减少或骨折联合减少,临床研究（二）,C. Coln -Emeri c , et al. Osteoporos Int. 2011;22:2329-2336.,骨折延迟愈合的发生率(%),1/58,4/46,7/176,8/271,12/564,6/191,12/231,18/575,唑来膦酸5mg,安慰剂,髋部骨折术和第一次滴注密固达之间随时间延长而延迟的骨折愈合,P值,OR（95%CI）,0.19 (0.01, 1.35),0.78 (0.25, 2.40),1.80 (0.73, 4.67),1.48 (0.72, 3.20),0.10,0.67,0.20,0.29,临床研究（二）,骨折愈合延迟的多因素分析模型显示，唑来膦酸不增加骨折愈合延迟发生风险,研究结论,对于采用骨折修复术治疗的髋部骨折患者，早期开始双膦酸盐治疗不影响骨折愈合和临床结果。,C. Coln -Emeri c , et al. Osteoporos Int. 2011;22:2329-2336.,临床研究（三）,22,2006.2 2007.5 N=46 , 平均年龄 50 岁 (3763) 膝骨关节炎或膝关节畸形,HCO 临床骨折模型 早期负重，对于螺钉的稳定性要求极高,羟基磷灰石涂层 HA-coated,标准,4-5mm,Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009.,动态撑开半侧骨痂延长截骨法 (HCO),术后第4周 (双盲, 对照) 唑来膦酸 生理盐水-安慰 补充钙和 Vit D 预防低钙血症 术后使用6周 术后活动不受限, 次日逐渐行负重训练 Pin Performance Index (PPI) 评价固定物稳定性的指标 PPI = 旋出扭力/旋入扭力100%,23,临床研究（三）,Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009.,所有骨切开均愈合 两组均无延迟愈合和骨不连 愈合时间 (两组无显著性差异) 77 ( 7) 天 唑来膦酸组 77 ( 7) 天 安慰剂组,24,临床研究（三）,Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009.,在骨干端非羟基磷灰石(非HA)涂层螺钉 (即标准螺钉) PPI两组显著性差异 (P0.0001),HA 涂层,标准, 非HA涂层,P0.0001,25,临床研究（三）,Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009.,研究结论,对于采用动态撑开半侧骨痂延长截骨法 (HCO) 治疗的膝骨关节炎或膝关节畸形患者，早期开始双膦酸盐治疗不影响骨折愈合和临床结果。,Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009.,不同的声音,仅有一篇临床研究持不同意见：认为术后运用双膦酸盐增加骨不连的风险 研究设计具有一定的局限性：横断面研究，样本量小,D. H. Solomon & M. C et al. Osteoporos Int (2009) 20:895901,国际学术机构的指南和共识,ESCEO（欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会）专家共识,Goldhahn J, et al. Implications for fracture healing of current and new osteopo