产肠杆菌科细菌感染的治疗.ppt

社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,2,医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR or PDR,超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）,是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。,头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等,Common ESBL producers:,Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidal Salmonella (in some countries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are rare in:,社区获得感染ESBLs流行情况,2002-2003年 中国7个地区 社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株,肠杆菌科细菌产ESBLs,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,ESBLs an emerging problem Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLs Asia-Pacific Region（SMART 2007）,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率 SMART, 2002-2012, IAI, China,Data not published,北京协和医院杨启文教授提供,大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA),P0.001,P=0.001,北京协和医院杨启文教授提供,肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA),P=0.177,P=0.404,P=0.181,北京协和医院杨启文教授提供,14,产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）,我国耐药监测ESBLs的发生率 （主要是院内分离菌）,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,year,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加( pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001）,Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,Are ESBL producers associated with higher mortality?,Meta-analysis of mortality from bacteremia with ESBL producers Schwaber JAC Nov 2007 16 studies from 2000-2006 Crude mortality ：34% (199/591) for ESBL producers vs. 20% (216/1091) for non-ESBL Pooled RR 1.85; 95% CIs 1.39-2.47 Delay in effective therapy in up to 44% patients with ESBL producers Schwaber JAC Nov 2007; Goff ICAAC 2006,社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染危险因素,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147151,复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次 以上尿路感染 最近3个月应用抗菌 药物，尤其是内酰胺类,19,年龄60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用（氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类） 侵袭性泌尿道操作,Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌 菌血症危险因素(注重危险因素评估),J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240248,年龄,性别,合并症,初始感染部位,临床表现,长期的照顾机构,21,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素,尿路/血管置管 使用抗菌药物 曾住院 2或3种抗菌药物联用 糖尿病 气管插管 肿瘤 肾功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,22,危险因素的阴性预测值更高,加强 ESBLs的检测,头孢噻肟 克拉维酸,头孢噻肟,头孢他啶,头孢他啶 克拉维酸,产ESBLs菌株感染治疗药物,治疗药物 碳青霉烯类 复合制剂 头霉素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 甘氨酰环类 （替加环素） 多粘菌素 呋喃妥因等,也可取得临床疗效，但一般不作为首选。,产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布,亚胺培南和美罗培南的血浆浓度（1g）,MIC90,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,亚胺培南 美罗培南,（常规剂量：0.5 Q6H；最小剂量： 0.5 Q8H）,TMICs 40%以上,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事 件，是21世纪的MRSA,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,30,The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae (CHINET Program: CHINA 2005-2012),Enterobacteriaceae,K. pneumoniae,31,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,产ESBLs菌株感染不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量（PK/PD参数的要求） 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%） 不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！ （近10%病人疗效不佳）,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,MIC：32mg/L,来自张菁教授,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8 2 18 4 30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药,35,头霉素类,对ESBL稳定，不被水解 临床疗效不够理想 外膜孔蛋白表达下降 诱导或高产AmpC酶,不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗 可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药） Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,Susceptible：MIC=8ug/ml,MICs =8 ug/ml,折点？,肠杆菌科对头孢类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml)*,CLSI M100-S20. Table 2A.,*CLSI 还改写了纸片扩散法的折点,评估了但不需要修改折点的药物,头孢吡肟 头孢呋辛,Cefamandole头孢孟多 Cefonicid 头孢尼西 许多第三、四代头孢 菌素 Moxalactam拉氧头孢,未被重新评估的折点,CLSI与EUCAST也不一致,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,头孢吡肟 体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎 加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,产ESBLs菌株感染临床决策,1. 注重ESBLs危险因素的评估； 2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）； 3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危险因素和预后,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影响预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订,脓毒症指南病情严重程度分级,sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现 severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,51,Sepsis诊断依据,一般变量 体温38.3或90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l） 炎症变量 WBC增多或减少（12000/ul或10% CRP2倍以上 PCT2倍以上,血流动力学变量 低动脉压：SBP40mmHg 器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO244.2umol/l 凝血功能异常（INR1.5或APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（70umol/L） 组织灌注变量 高乳酸血症（1mmol/L） 毛细血管再灌注下降,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,Severe sepsis,定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致） Sepsis导致的低血压：SBP40mmHg 乳酸升高 少尿：2h液体复苏后尿量176.8umol/l TB34.2umol/L 血小板1.5,53,重症脓毒症及脓毒性休克,severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,Parasite,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,Severe Sepsis,Severe SIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,55,重症肺炎的诊断依据,意识障碍 呼吸频率30 次/分 少尿，尿量50% 并发脓毒性休克 呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO2300 消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫性血管内凝,根据病情分层治疗 国内ESBLs菌