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表面活性剂,概述 表面活性剂的分类 表面活性剂的基本特性 (一)临界胶束浓度(CMC) (二)亲水亲油平衡值(HLB) (三)Krafft点和昙点,概 述,表面张力():使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。 表面活性剂(surfactant) :具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。 结构特征:“双亲”结构(见上图) 正吸附:表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。,表面活性剂的分类,一、离子表面活性剂 (一)阴离子表面活性剂 (二)阳离子表面活性剂 (三)两性离子表面活性剂 二、非离子表面活性剂,(一)阴离子表面活性剂,1.高级脂肪酸盐 系肥皂类,通式:(RCOO-)nMn,如硬脂酸钠、镁等。 分类:一价金属皂(钾、钠皂);二价或多价皂(铅、钙、铝皂);有机胺皂(三乙醇胺皂)。 性质:具有良好的乳化能力,易被酸及多价盐破坏,电解质使之盐析。 应用:具有一定的刺激性,只供外用。,这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。,2.硫酸化物: 通式:ROSO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸酯类。 分类:硫酸化油,如硫酸化蓖麻油,俗称土耳其红油;高级脂肪醇硫酸酯,如十二烷基硫酸钠(SDS),又称月桂醇硫酸钠(SLS)。 性质:可与水混溶,为无刺激的去污剂和润湿剂;乳化性很强,稳定、耐酸、钙,易与一些高分子阳离子药物发生作用产生沉淀。 应用:代替肥皂洗涤皮肤;有一定刺激性,用于外用软膏的乳化剂。,3.磺酸化物: 通式:脂肪族磺酸化物 RSO3-M+ 和烷基芳基磺酸化物 RC6H5SO3M 分类:脂肪族磺酸化物,如二辛基琥珀酸磺酸钠(阿洛索-OT)、二己基琥珀酸磺酸钠;烷基芳基磺酸化物,如十二烷基苯磺酸钠(常用洗涤剂);胆酸盐,如牛磺胆酸钠、甘胆酸钠。 性质:水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差,但不易水解。 应用: 用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂;较好的洗涤剂。,(二)阳离子型表面活性剂,这类表面活性剂起作用的部分是阳离子,亦称阳性皂。 1、结构:含有一个五价氮原子。 胺盐型,通式:RNH3+X-,R2NH2+X-,如氯苄甲乙胺; 季铵盐型,通式:R1R2N+R3R4X-,如新洁尔灭。 2、特点:良好的表面活性作用,具有很强的杀菌作用。 3、应用:杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 4、常用品种: 苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵 (新洁尔灭) :常用浓度0.01-0.02%,杀菌力强、稳定。,(三)两性离子型表面活性剂,这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团,在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。 分类及常用品种: 卵磷脂(豆磷脂、蛋磷脂):是一类天然表面活性剂,组成复杂,可用于静注用乳剂与脂质体的制备。 阴离子部分磷酸型;阳离子部分季胺盐类 合成活性剂:阴离子部分主要是羧酸盐,其阳离子部分分为: 氨基酸型胺盐(RNH2CH2CH2COO) 甜菜碱型季胺盐(RN(CH3)2CH2COO) 性质: 碱性水溶液中呈阴离子性质,起泡性良好、去污力亦强; 酸性水溶液中呈阳离子性质,杀菌力很强,毒性小。,表面活性剂的分类,一、离子表面活性剂 二、非离子表面活性剂 脂肪酸甘油酯 多元醇型 聚氧乙烯型 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,二、非离子表面活性剂,在水溶液中不是解离状态故称之为非离子表面活性剂。 1、结构组成: 亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇); 亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基); 酯键、醚健。 2、性质: 毒性小,溶血作用较小,化学上不解离,不易受电解质,pH值的影响;能与大多数药物配伍,广泛应用于外用、口服制剂和注射剂。,3、常用品种 脂肪酸甘油酯 类别:脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯,如单硬脂酸甘油酯。 性质:不溶于水,在水、热、酸、碱及酶等下易水解。 应用:HLB 34,表面活性弱,用作W/O型辅助乳化剂。 多元醇型 蔗糖脂肪酸酯(sucrose esters,SE) 简称蔗糖酯, 是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物,分为单酯、二酯、三酯及多酯。 性质:溶于丙二醇、乙醇,但不溶于水和油;在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 应用:HLB 513,表面活性弱,用作O/W型乳化剂。,脂肪酸山梨坦: 山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸 脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物 (司盘,span) 品种:span20(脱水山梨醇单月桂酸酯),span40(脱水山梨醇单棕榈酸酯);span60(脱水山梨醇单硬脂酸酯);span65(脱水山梨醇三硬脂酸酯);span80(脱水山梨醇单油酸酯);span85(脱水山梨醇三油酸酯)。 应用:粘稠白色至黄色的油状液体或蜡状固体,亲油性较强, HLB1.83.8,一般用作W/O型乳剂的乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏,亦作为乳剂的辅助乳化剂。,聚山梨酯(polysorbate): 脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 (吐温,Tween) 品种:Tween 20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯),Tween 40(聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯),Tween 60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯),Tween 80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯),Tween 85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)。 应用:粘稠性黄色液体,亲水性化合物,为水溶性表面活性剂,用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,聚氧乙烯型: 1)聚氧乙烯脂肪酸酯 系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式:RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH,商品名为卖泽(Myrij),如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)。 应用:具有较强水溶性,乳化能力强,作增溶剂和油/水型乳化剂。 2)聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。 通式:RO(CH2O CH2)nH。,品种: 苄泽类(Brij):如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物,n为10-20时作油/水乳化剂。 西土马哥(Cetomacrogol):聚乙二醇与十六醇的缩合物。 平平加O(Perogol O):是15个单位的氧乙烯与油醇的缩合物。 埃莫尔弗(Emlphor):一类聚氧乙烯蓖麻油化合物,由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。易溶于水和醇及多种有机溶剂, HLB1218,具有较强亲水性,乳化能力强,作增溶剂和油/水型乳化剂。 如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(Cremophore EL),氧乙烯单位为3540,HLB1214。,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 通式:HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH,是各种不同分子量的聚氧乙烯(亲水基)与聚氧丙烯(亲油基)的嵌段共聚物,其中a为化合物总量的1080,b至少为15。本品又称泊洛沙姆(poloxamer),商品名普郎尼克(Pluronic)。 性质:为淡黄色液体或固体,分子量100014000,HLB 0.530,具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能,但增溶能力较弱。 应用:新型的优良乳化剂、增溶剂,是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂。,表面活性剂的基本特性,(一)临界胶束浓度 胶束(micelles):当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时,其疏水部分相互吸引,缔合在一起,亲水部分向着水,几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子,称为胶束。 临界胶束浓度(critical micell concentration, CMC):表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。,CMC的测定 1.表面张力法:以表面张力对浓度的对数作图,曲线的转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。 2.电导法:以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图,曲线的转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。 3.染料法:表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。 4.光散射法:胶束形成与散射光强度成正比。,庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,(二)亲水亲油平衡值 定义:HLB(hydrophile-lipophile balance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力,是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 HLB值范围: HLB 040,其中非离子表面活性剂HLB 020,即石蜡为0,聚氧乙烯为20。,HLB值计算: (1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂: HLB (2)大多数多元醇脂肪酸酯: HLB20(1S/A) S为酯的皂化价,A为脂肪酸的酸价。 (3)混合的非离子表面活性剂: HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (4)官能团HLB计算法: HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算,须用实验方法加以验证。,Krafft点:离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高至某一温度时,其溶解度急剧升高,该温度称为Krafft点。,起昙与昙点:因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙,此时的温度称为浊点或昙点(cloud point)。,(三)Krafft点和昙点,一、概述 (1)乳剂的基本组成 (2)乳剂的类型 (3)乳剂的特点 二、乳化剂 三、乳剂的形成理论 四、乳剂的稳定性 五、乳剂的制备 六、乳剂的质量评定,第六节 乳 剂,定义:乳剂(emulsions),又称乳浊液,系指两种互不相溶的液体,其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。 特征:热力学不稳定体系(聚集)和动力学不稳定体系(沉降或漂浮)。,一、概 述,(1)乳剂的基本组成,水相 water phase(W)水或水溶液; 油相oil phase(O)与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂,(2)乳剂的类型,根据结构分类 根据乳滴的大小分类,根据结构分类,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,决定乳剂类型的因素是什么?,乳化剂的种类 乳化剂的性质 相体积比(),根据大小分类,1.普通乳(emulsion):1100m,乳白色不透明液体。 2.亚纳米乳(subnanoemulsion):又称亚微乳(submicroemulsion),0.10.5m,常作为胃肠外给药的载体,如环孢菌素静脉注射脂肪乳。 3.纳米乳(nanoemulsion):又称微乳(microemulsion),10100nm。,(3)乳剂的作用特点,乳剂临床应用广泛,可以口服、外用、肌肉、静脉注射,其作用特点为: 液滴的分散度高吸收快、药效好,生物利用度高; 油性药物的乳剂剂量准确,服用方便; O/W型乳剂可掩盖不良味道; 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性,减少刺激; 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。 亚微乳、纳米乳可提高药物稳定性,降低毒副作用;增加体内吸收;使药物缓释、控释或具有靶向性等。,复乳(multiple emulsions),复合型乳剂(multiple emulsion):简称复乳,也叫二级乳,是由O/W或W/O的初乳(一级乳)作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂(O/W/O)或以水为连续相的乳剂(W/O/W)。粒径一般在50m以下。 W1/O/W2依次称为内水相、油相、外水相,内外水相的组成可以相同,若W1=W2,叫二组分二级乳,可用W/O/W表示;若W1W2则称为三组分二级乳。目前研究较多的是W/O/W型复乳,其中的W/O液滴称为复乳滴。 复乳可以口服也可以注射,通常外水相的W/O/W型复乳可用于肌内注射或静脉注射,外油相的O/W/O型复乳只可用于肌内、皮下或腹腔注射。,复乳具有两层或多层液体乳膜结构,故可更有效地控制药物的扩散速率; 复乳在体内具有淋巴系统的定向作用,可选择分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统丰富的器官中; 复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力,可成为良好的靶向给药系统; 复乳可以避免药物在胃肠道中失活,增加药物的稳定性; 复乳可作为药物超剂量或误服引起中毒的解毒系统。,复乳的特点,(一) 概述 1、乳化:分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。 2、乳化剂:除水相、油相外,加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 3、乳化剂的作用:降低表面张力,在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。,二、乳化剂,4、乳化剂的基本要求 具有较强的乳化能力:能显著降低油水两相之间的界面张力,并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜; 有一定的生理适应能力:无毒,无刺激性,可以口服,外用或注射给药; 受各种因素的影响小:酸、碱、辅助乳化剂等; 稳定性好。 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,(二)乳化剂的种类,1. 表面活性剂类乳化剂 2. 天然乳化剂 3. 固体微粒乳化剂 4. 辅助乳化剂,1. 表面活性剂类乳化剂,(1)阴离子型表面活性剂(常用于外用乳剂) O/W型:硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型:硬脂酸钙,(2)非离子型表面活性剂 W/O型:聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、Span(20,40,60,80) O/W型:单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、Tween (20,40,60,80)、Myrij(45,49,52)、 Brij(30,35)、Poloxamer 188/Pluronic F68,(3)表面活性剂的作用 降低界面张力,减少乳化的能量,减少表面自由能; 决定乳液的类型:取决于乳化剂与水相及油相的相 互作用强弱; 形成稳定界面膜,阻止陈化和聚结; 产生静电和位阻排斥效应; 增加界面粘度,阻止自身位移; 形成液晶相; 复合界面膜的形成。,天然乳化剂亲水性强,在水中粘度大,对乳化液有较强的稳定作用,宜新鲜配制使用或加入防腐剂。 (1)阿拉伯胶(acacia gum) : 为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物,适用于乳化植物油、挥发油形成O/W型乳剂,作为内服乳剂的乳化剂,常用浓度为5%15%。 在pH410范围内乳液较稳定,单用时易分层,常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。该胶含有氧化酶,易使其酸败,故用前应在80加热30min以破坏之。,2. 天然乳化剂,西黄蓍胶(tragacanth): O/W型乳化剂,其水溶液具有较高的粘度; pH值5时,溶液粘度最大,乳化能力较差,常与阿拉伯胶混合使用,增加乳剂的粘度以免分层。 明胶(gelatin) O/W型乳化剂,用量为油量的1%2%,明胶为两性化合物,易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用; 常与阿拉伯胶合用。 (4)杏树胶 为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物,用量为2%4%,乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶,可作为阿拉伯胶的代用品。,(5)卵黄: 含7%卵磷脂,易成O/W型乳剂,常用量1%3%,为内服或外用制剂的良好乳化剂; 精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用,效果更好,常用于制备静脉脂肪乳。 磷脂易氧化水解,需加抗氧剂,还应加防腐剂。 (6)胆固醇 系由羊毛脂皂化分离而得,其主要成分为羊毛醇,具有吸水性,为W/O型乳化剂。 (7)其它 白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等均为弱的O/W型乳化剂,多与阿拉伯胶合用起稳定剂作用。,这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末,能被油水两相润湿到一定程度,可聚集在油-水界面形成固体微粒膜,防止分散液滴彼此接触合并,且不受电解质影响,和非离子表面活性剂合用效果更好。 O/W型乳剂:Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等,接触角90,易被油润湿。,3. 固体微粒乳化剂,辅助乳化剂(auxilialy emulsifying agents):指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 (1)增加水相粘度的辅助乳化剂:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。 (2)增加油相粘度的辅助乳化剂:鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。,4.辅助乳化剂,降低表面张力 形成牢固的乳化膜 乳化剂对乳剂的类型的影响 相比对乳剂的影响,三、乳剂的形成理论,1、降低表面张力,降低油、水两相表面张力和表面自由能 制备乳剂时不必消耗更大的能量,乳剂保持一定的分散状态和稳定性。,2、形成牢固的乳化膜,乳化剂有规律地排列在液滴表面形成乳化膜,可阻止液滴合并。两侧膜(水侧膜和油侧膜)存在两个表面张力,乳化膜向表面张力较大的一面弯曲,即内相是具有较高的表面张力的相。,亲水乳化剂可降低水膜的表面张力,水成为连续相,形成O/W型乳剂; 疏水乳化剂可降低油膜的表面张力,油成为连续相,形成W/O型乳剂。 乳剂的类型主要取决于乳化剂在两液相中的相对润湿性与溶解度,使乳化剂润湿或溶解得较多的一相是连续相,这就是Bancroft规则。 乳化剂在液滴表面上排列越整齐,乳化膜就越牢固,所形成的乳剂越稳定。,单分子乳化膜,表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面,有规律地定向排列,形成单分子乳化膜,明显降低了,防止液滴合并,增加了乳剂的稳定性。 离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜是离子化的,由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜,由于从溶液中吸附离子,也可以带电使乳剂更加稳定。,多分子乳化膜,亲水性高分子化合物作乳化剂时,被吸附于油滴的表面形成多分子乳化膜。 高分子化合物被吸附在油滴表面时,并不能有效地降低表面张力,但能形成坚固的多分子乳化膜,就像在油滴周围包了一层衣,能有效地阻碍油滴的合并。 高分子化合物还可增加连续相的粘度,有利于提高乳剂的稳定性,如明胶、阿拉伯胶等。,固体微粒乳化膜,固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力,因此对油水两相表面张力有不同程度的降低,在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面,形成固体微粒乳化膜,阻止乳滴合并,增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅藻土等。,复合凝聚膜,当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围可形成复合凝聚膜(Complex condensed film)。 乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜,与注入的水溶性物质的极性或非极性基团结合。 常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和反油醇等;常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、反油酸钠等。,3、乳化剂对乳剂的类型的影响 乳剂的类型:O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。 决定乳剂的类型的因素: 最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB; 其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。 4、相比对乳剂的影响 油、水两相的容积比简称为相比(phase volume ratio)。 分散相的浓度一般为10%50%之间。,(一)乳剂的处方拟定 (二)乳剂中药物加入方法 (三)乳剂的制备方法 (四)常用乳化设备 (五)影响乳化的因素 (六)举例,四、乳剂的制备,1. 处方设计原则 连续相体积大于分散相体积; 根据不同的给药途径,考虑乳化剂的刺激性和粘度; 选择适宜的防腐剂和稳定剂(如抗氧剂)。 2. 乳剂类型的确定 3油相的选择 4乳化剂的选择,(一)乳剂的处方拟定,2. 乳剂类型的确定 乳剂的类型应根据产品的用途和药物性质设计。 口服或静脉乳剂一般设计成O/W型; 肌肉注射一般考虑制成O/W型; 为了延缓药物释放,水溶性药物设计成W/O或W/O/W型; 外用乳剂按医疗需要和药物性质选择O/W或W/O型。 3. 油相的选择 内服乳剂中,油相多为有效成分,应按产品的用途及稳定性选择油的种类和浓度。常用花生油,橄榄油及蓖麻油等。 外用乳剂中,选择油相时,主要考虑其刺激性、粘度及释药速度等。常用液体石蜡等。,4乳化剂的选择,适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键。乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑,适当选择。 (1)根据乳剂的类型选择 O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂,W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。乳化剂的HLB值为其提供重要依据。,(2)根据乳剂给药途径选择 口服乳剂 选用的乳化剂必须无毒,无刺激性,能形成O/W型乳剂,常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂。 外用乳剂 选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂,O/W型或W/O型均可,不宜用高分子化合物作乳化剂。 (3)根据乳化剂性能选择 应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素(如酸碱、盐、pH值等)的影响小、无毒无刺激性的乳化剂。,油相乳化所需的HLB值,(4)混合乳化剂的选择 优点:调节乳化剂的HLB值,使其有更大的适应性。 阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用。 各种油乳化所需的HLB值见书上表2-3,选择混合乳化剂时可应用混合物的HLBAB计算公式。 油乳化的HLB值未知时,应进行实验测定。 形成稳定的复合凝聚膜。 采用混合乳化剂能增加乳剂的粘度,减低乳剂的分层速度。例如阿拉伯胶与西黄蓍胶合用,增加水相粘度;鲸蜡醇、硬脂醇与蜂蜡合用可增加油相粘度。,1. 最适HLB值使用混合乳化剂。 2. 混合乳化剂的HLB有加合性。,注,阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应!。,(二)乳剂中药物的加入方法,亲油性药物溶解于油相; 亲水性药物溶解于水相; 药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物,制成乳剂;也可先用少量已制成的乳剂研磨药物,再与其余乳剂混合均匀。,(1)油中乳化法(emulsifier in oil method) 又称干胶法。本法适用于阿拉伯胶或阿位伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂。 (2)水中乳化法(emulsifier in water method) 又称湿胶法。,(三)乳剂的制备方法,(3)混合法 上述三种方法制备初乳时,不同油类所油水胶比例遵循: 油 : 水 : 胶 植物油 4 : 2 : 1 挥发油 2 : 2 : 1 液体石蜡 3 : 2 : 1 初乳剂制成后,再加连续相至规定量混匀。,(4)新生皂法(nascent soap method) 将油相(如植物油含少量硬脂酸、油酸等有机酸)和水相(含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺)在一定温度混合时(发生皂化反应),两相界面上生成的新生皂类作为乳化剂产生乳化的方法。适用于乳膏剂的制备。 +Ca(OH)2二价皂W/O型乳剂 +KOH、 NaOH、三乙醇胺一价皂O/W乳剂 (5)两相交替加入法(alternate addition method) 向乳化剂中每次少量交替地加入水或油,边加边搅拌,即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂;乳化剂用量较多时,适合使用本法。,(6)机械法 此法制备乳剂不考虑混合顺序。 (7)复合乳剂的制备 二步乳化法:例如,W1O亲油性乳化剂(如Span)制成W1/O型一级乳, W2 W1/O型一级乳亲水性乳化剂(如Tween)制成W1/O/W2型复乳。,乳钵和杵棒 搅拌机 胶体磨 超声波乳化装置 高压乳匀机,(四)常用乳化设备,(五)影响乳化的因素,乳化剂的性质 乳化剂的HLB值与所用油相的要求相符 乳化剂的溶解度不能在油水两相中都易溶解 例如:乳化剂辛苯聚醇9(octoxynol 9)易溶于水,在十六烷中的溶解度小于14g/L(25),在二甲苯中以任意比例混溶,作乳化剂时,只要加入1g/L就可制得稳定的O/W型十六烷乳剂,但即使加到6g/L也不能制得稳定的二甲苯乳剂。,乳化剂的用量,乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关。 若用量太少,乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹乳滴; 用量太多,乳化剂不能完全溶解; 一般普通乳剂中乳化剂的用量为5100g/L,具体用量通过实验试制确定。,相容积分数(),值一般不超过74%,在4060%之间较适宜。 分层的速度与相容积分数呈负相关; 不超过74%的条件下,愈大,愈不易发生分层,即乳剂愈稳定; 值低于20%时乳剂不稳定,而达50%(体积比1:1)时较稳定。,乳化的温度与时间,升高温度可降低连续相的粘度,有利于剪切力的传递,便于乳剂的形成; 升高温度界面膜膨胀,乳滴的动能增加,乳滴易聚集合并,乳剂稳定性降低; 乳化温度一般控制在70左右,非离子型乳化剂,不宜超过其昙点; 降低温度特别是经过凝固-熔化循环,使乳剂的稳定性降低,往往比升高温度的影响还大,可使乳剂破裂。 在乳化开始阶段,搅拌可使液滴分散,但乳剂形成后继续搅拌则增加乳滴间的碰撞机会,促使乳滴聚集合并,因此应避免乳化时间过长。,(六)举 例,(1)鱼肝油乳(cod liver oil emulsion) 【处方】 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶(细粉) 125g 西黄蓍胶(细粉) 7g 挥发杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 适量加至1000ml,【制法】将阿拉伯胶与鱼肝油研匀,一次加入蒸馏水250ml,研磨制成初乳,加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇液,再缓缓加入西黄蓍胶胶浆,加蒸馏水至全量,搅匀,即得。 【注解】本品系用干胶法制成的O/W型乳剂,制备初乳时油、水、胶的比例为4:2:1。 本品在工厂大量生产时可采用湿胶法,即油相加到含乳化剂的水相中,在高压乳匀机中生产,所得产品洁白细腻,粒子直径在15m之间。,(2)硅乳 【处方】硅油300CS 2ml 二氧化硅(4-5号) 1.0g 平平加A-20 0.12g 尼泊金乙酯 0.01g 蒸馏水 适量加至100ml 【制法】取上述诸药共同加热至75,电动搅拌成乳。 【注解】 本法系采用机械法制备。,一、概述 二、乳化剂 三、乳剂的形成理论 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评定,第六节 乳 剂,五、乳剂的物理稳定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,emulsion,(一)分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析(creaming) 分层的主要原因:密度差(由重力产生),分层特点,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 (界面膜、乳滴大小没有变)可逆过程 容易引起絮凝和破坏。,(二)絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体,经振摇即能恢复成均匀乳剂的现象乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因:电解质和离子型乳化剂 (乳滴间的相互作用力),轻微振摇能恢复乳剂原来状态; 液滴大小保持不变,但表示着合并的危险性。 加速分层速度,暗示着稳定性降低。,絮凝特点,(三)转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,转相的原因:,乳化剂的性质: O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型; 相容积比的变化: W/O型乳剂50%60%时易转相; O/W型乳剂90%时易转相。,(四)合并和破坏,合并(coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏,分散相液滴合并成大液滴。 乳剂的破裂(breaking or creaking) 乳滴合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 合并和破裂是不可逆过程(乳化膜被破坏),不可逆过程!,(五)酸败,有效措施,抗氧剂 防腐剂,六、乳剂的质量评定,(一)乳剂的粒径和粒度分布的测定 (二)分层现象的观察 (三)乳滴合并速度的测定 (四)稳定常数的测定 (五)粘度的测定,(一)测定乳剂的粒径大小及其分布,乳滴粒径大小及其分布是乳剂的最重要性质之一,是衡量乳剂质量的重要指标。 不同用途的乳剂对粒径大小要求不同,如静脉注射乳剂要求乳滴直径80%小于1m,乳滴大小均匀,不得有大于5m的乳滴。 在对乳剂作长期留样观察或加速试验时,在不同时间取样测定乳滴大小,绘出乳滴粒径分布图,与前次测定结果比较,就可以对这个贮存期内乳剂的稳定性作出评价。若乳滴的平经粒径随时间的延长而增大或粒径分布发生改变,提示乳剂不稳定。,乳剂粒径的测定方法,1、显微镜测定法 测得大量乳滴的直径以及直径为d的乳滴数n测乳滴平均直径Dm可由下式计算: Dm=nidi3)1/3/n 2、库尔特计数器(coulter counter)测定法 3、激光散射光谱(PCS)法 测定范围在0.010.5m。 4、透射电镜(TEM)法 测定范围在0.0120m。,(二)分层现象的观察,离心法加速其分层,以4000r/min离心15分钟,如不分层可认为乳剂质量稳定。 此法可用于筛选处方或比较不同乳剂的稳定性。 另外,将乳剂放在半径为10cm的离心管中以3750r/min速度离心5小时,可相当于放置1年因密度不同产生的分层,絮凝或合并的结果。,(三)乳滴合并速度的测定,1、测定合并的速度常数K。乳滴合并速度符合一级动力学过程,其直线方程为: logN=logN0-Kt/2.303 2.测定合并时间。 3.升温离心现象。,(四)稳定常数的测定,离心分光光度法:将乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数(Ke),表达式为: A0可大于或小于A,其差值取绝对值以保证Ke为正值。 在同样条件下,Ke愈小,乳剂愈稳定。离心速度和波长的选择可通过试验加以确定。 对特别稳定的乳剂,可以20003000r/min离心10分钟,对不很稳定的乳剂,可以5001000r/min离心5分钟,稀释倍数以吸光度值在0.30.7范围为好。,(五)粘度测定,乳剂属于非牛顿流体,许多因素可影响乳剂的粘度,如乳滴大小、数目等均可影响乳剂的表观粘度。 采用圆锥平板型粘度计定期测定乳剂的粘度,以粘度的对数对时间的对数作图,可表示粘度随时间变化的关系。 如粘度不随时间变化,表示乳剂稳定,相反如乳剂的粘度先增加,随后下降,提示该乳剂不稳定。,自学内容,课后复习和思考,液体制剂的定义、优点和缺点、分类 选择液体制剂溶剂的条件及常用溶剂 增溶剂、潜溶剂和助溶剂的区别 混悬剂的稳定剂及稳定机理 评价混悬剂质量的方法 表面活性剂的分类 CMC、HLB、Krafft点的定义,continued,乳化剂的种类 乳剂的分类 乳剂的形成理论 乳剂的制备方法和设备 乳剂的五种不稳定现象 乳剂的质量评定方法,第六章 半固体制剂,第一节 软膏剂 第二节 眼膏剂 第三节 凝胶剂 第四节 栓剂,第一节 软膏剂,一、概述 (一)定义 软膏剂(ointments):系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。 软膏剂中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。 乳膏剂(creams):用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂。,(二)特点 软膏剂具有热敏性(反映遇热熔化而流动)和触变性(反映施加外力时粘度降低,静止时粘度升高,不利于流动)。 长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位。 主要起局部治疗作用,如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等;也可起全身治疗作用。,(三)软膏剂的处方前研究工作,(1)活性成分的稳定性; (2)附加剂的稳定性; (3)流变性、稠度、粘性和挤出性能; (4)水分及其他挥发性成分的损失; (5)物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度的分布,还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等; (6)pH值 (7)微生物等。,(四)软膏剂的分类 (1)按分散系统分:溶液型、混悬型、乳剂型 (2)按基质的性质和特殊用途分: 油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、眼膏剂等 (五)软膏剂的组成 (1)活性成分药物 (2)基质(bases) (3)附加剂:抗氧剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等,(六)软膏剂的质量要求,1、软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二醇和乳化剂等。 2、供制软膏剂用的固体药物,除另有规定外,应预先用适宜的方法制成细粉。 3、软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性;并应具适当的粘稠性,易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化,但能软化。,4、软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象,必要时可加适量附加剂使之稳定。 5、无刺激性、过敏性及其他不良反应。 6、用于大面积烧伤时,应进行灭菌;眼用软膏需无菌。 7、软膏剂所用的包装容器,不应与药物或基质发生理化作用。 8、除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭贮存。,二、软膏剂的基质,基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。 软膏剂的基质要求: 润滑无刺激,稠度适宜,易于涂布; 性质稳定,与主药不发生配伍变化; 具有吸水性,能吸收伤口分泌物; 不妨碍皮肤的正常功能,具有良好的释药性能; 易洗除,不污染衣服。,常用的基质主要有:,油脂性基质; 乳剂型基质; 亲水或水溶性基质。,(一)油脂性基质,油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。 主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。 一般不单独用于制备软膏剂,为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。,1、烃类,(1)凡士林(vaselin) 又称软石蜡(soft paraffin),是由多种分子量烃类组成的半固体状物,熔程为38-60,有黄白两种,化学性质稳定,无刺激性,特别适用于遇水不稳定的药物。 凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。 水溶性药物与凡士林配合时,还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。,(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin) 石蜡为固体饱和烃混合物,熔程为50-65,液体石蜡为液体饱和烃,与凡士林同类,最宜用于调节凡士林基质的稠度,也可用于其他类型基质的油相。,2、类脂类,类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物,有类似脂肪的物理性质,但化学性质较脂肪稳定,且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能,多与油脂类基质合用。 常用的有羊毛脂,蜂蜡,鲸蜡等。,(1)羊毛脂(wool fat): 一般是指无水羊毛脂(wool fat anhydrous),为淡黄色粘稠微具特臭的半固体,主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类,熔程为36-42。 吸收30%的水分羊毛脂,称为含水羊毛脂,可以改善粘稠度,羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。 由于本品粘性太大而很少单用做基质,常与凡士林合用,以改善凡士林的吸水性与渗透性。,(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti): 蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯,熔程为62-67; 鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯,熔程为42-50。 蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用,属较弱的W/O型乳化剂,在O/W型乳剂型中起稳定作用。 蜂蜡与石蜡均不易酸败,常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。,(3)二甲基硅油(dimethicone): 或称硅油或硅酮(silicones),是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。 本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体,无臭,无味,粘度随分子量的增加而增大,在非极性溶剂中易溶,随粘度增大,溶解度逐渐降低。 最大的特点是在应用温度范围内(-40150)粘度变化极小。 对大多数化合物稳定,但在强酸强碱中降解。 具有优良的疏水性和较小的表面张力,有很好的润滑作用且易于涂布,对皮肤无刺激。 常用于乳膏中作润滑剂。,(二)乳剂型基质,乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合,在乳化剂的作用下形成乳化,最后在室温下成为半固体基质。 遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。 常用的油相固体:硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。 稠度调节剂:液状石蜡、凡士林或植物油等。 乳剂型基质的类型:水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。 O/W型基质的保湿剂:甘油、丙二醇、山梨醇等,用量为520。,乳剂型基质常用的乳化剂:,1、皂类 (1)一价皂 常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸) 作用生成新生皂,HLB1518,降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力,易形成O/W基质,但油相过多时可转为W/O基质。 新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏,特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。,含有机铵皂的乳剂型基质:,处方 硬脂酸 100g 蓖麻油 (调节稠度) 100g 液体石蜡(调节稠度) 100g 三乙醇胺 8g 甘油(保湿剂) 40g 羟苯乙酯(防腐剂) 0.8g 蒸馏水 452g,(2)多价皂 系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂,HLB6,形成W/O基质。 多价皂在水中解离度小,亲水基的亲水性小于一价皂,其亲油性强于亲水性。 多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。,含有多价皂的乳剂型基质:,处方 硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 液体石蜡(调节稠度) 410g 白凡士林 67g 双硬脂酸铝(乳化剂) 10g 氢氧化钙 1g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 蒸馏水 401.5g,2、脂肪醇硫酸(酯)钠类,常用的有十二烷基硫酸(酯)钠 (sodium lauryl sulfate) 是阴离子表面活性剂,常用量0.52%。 常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。 本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效,加入1.52%氯化钠使之丧失乳化作用,适宜pH67,不应小于4或大于8。,含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质:,处方 硬脂醇(油相,辅助乳化) 220g 十二烷基硫酸钠 (乳化剂) 15g 白凡士林 (油相) 250g 羟苯甲酯(防腐剂) 0.25g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 丙二醇(保湿剂) 120g 蒸馏水加至 1000g,3、高级脂肪酸及多元醇酯类,(1)十六醇及十八醇 十六醇,即鲸蜡醇(cetylalcohol),熔点45-50;十八醇即硬脂醇(stearylalcohol),熔点56-60,均不溶于水,但有一定的吸水能力,吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相,可增加乳剂的稳定性和稠度。 新生皂为乳化剂的乳剂基质中,用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。,(2)硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate) 即单、双硬脂酸的混合物,不溶于水,溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。 本品分子的甘油基上有羟基存在,有一定的亲水性,但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性,是一种较弱的W/O型乳化剂,与较强的O/W型乳化剂合用时,则制得的乳剂型基质稳定,且产品细腻润滑,用量为15%左右。,含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质:,处方 硬脂酸甘油酯 (油相) 35g 硬脂酸 120g 白凡士林 (油相) 10g 羊毛脂 (油相) 50g 三乙醇胺 4ml 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 制法 将油相成分(即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡,凡士林、羊毛脂)与水相成分(三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中)分别加热至80将熔融的油相加入水相中,搅拌,制成O/W型乳剂基质。,(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦,即司盘类HLB值在4.3-8.6之间,为W/O型乳化剂;聚山梨酯,即吐温类HLB值在10.5-16.7之间,为O/W型乳化剂。 各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质,但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。,非离子型表面活性剂无毒性,中性,对热稳定,对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小,并能与酸性盐,电解质配伍,但与碱类,重金属盐,酚类及鞣质均有配伍变化。 聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂,防腐剂的效能,如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活,但可适当增加防腐剂用量予以克服。 非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有:山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等,用量约0.2%。,含聚山梨酯类的乳剂型基质,处方硬脂酸 60g 聚山梨酯80 44g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇(增稠剂) 60g 液状石蜡 90g 白凡士林 60g 甘油 100g 山梨酸 2g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液状石蜡及白凡士林)与水相成分(聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分别加热至80,将油相加入水相中,边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。 注解 处方中聚山梨酯80为主要乳化剂(O/W型), 油酸山梨坦(Span80)为反型乳化剂 (W/O型),以调节适宜的HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻,也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。,含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质,处方单硬脂酸甘油酯 120g 蜂蜡 50g 石蜡 50g 白凡士林 50g 液状石蜡 250g 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯80 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦)与水相成分(聚山梨酯80、羟苯乙酯、蒸馏水)分别加热至80将水相加入到油相中,边加边搅拌至冷凝即得。 注解 处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化剂,形成W/O型乳剂型基质,聚山梨酯 80用以调节适宜的HLB值,起稳定作用。单硬脂酸甘油酯,蜂蜡,石蜡均为固体,有增稠作用,单硬脂酸甘油酯用量大,制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。,4、聚氧乙烯醚的衍生物类,(1)平平加O(perrgol O) 即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物,为非离子型表面型活性剂,其HLB值为15.9,属O/W型乳化剂,但单用本品不能制成乳剂型基质,为提高其乳化效率,增加基质稳定性,可用不同辅助乳化剂,按不同配比制成乳剂型基质。,含平平加O的乳化型基质,处方平平加O 25-40g 十六醇 50-120g 凡士林 125g 液状石蜡 125g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(十六醇,液状石蜡及凡士林)与水相成分(平平加O,甘油,羟苯乙酯及蒸馏水)分别加热至80,将油相加入水相中,边加热边搅拌至冷,即得。 注解 其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良的乳剂型基质,如平平加A-20及乳化剂SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔

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