亚胺培南在肾透析重症患者体内药代和药效学评估.ppt

亚胺培南在肾透析重症患者体内的药代和药效学评估,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,过去，已有很多研究评估了亚胺培南在需行连续性肾脏替代治疗(CRRT)重症患者体内的药代动力学特点,亚胺培南,由于亚胺培南抗菌谱广，抗菌活性强，常用于治疗重症感染患者,既往亚胺培南在肾透析重症患者体内的给药方案,随着社会的发展， CRRT技术不断进步；与过去相比，新的过滤器流量更高，面积更大,？,是否仍适合,本研究旨在评估亚胺培南在当前行CRRT治疗重症患者体内的药代动力学特点，从而指导临床用药,与既往数据相比，亚胺培南 的药代动力学参数有何改变？ 以上药代动力学参数的改变是否影响临床疗效？,Q1,Q2,研究设计与方法,研究设计 一项前瞻性开放性研究 研究方法 入选患者：年龄18岁，肾功能不全接受连续肾替代治疗(CRRT)，且处方亚胺培南的患者 亚胺培南给药剂量：亚胺培南 0.5g q8h/q12h(1.0-1.5g/天) 给药30min，可根据患者情况进行调整 样本采集：为测定亚胺培南的稳态血药浓度，样本采集在首次CRRT和药物治疗后24h进行。根据给药间隔，分别于给药前、给药后1, 2, 4, 和 8 h或12h采集血药标本 药代动力学分析：采用高效液相色谱法分析亚胺培南的时间-浓度曲线和各种药代动力学参数，并测定TMIC时间,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,研 究 结 果,患者人口分布特征,APACHE ：急性生理和慢性健康评估,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,患者临床特征,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,导致患者肾功能衰竭的病因和CRRT治疗,MODS：多器官功能衰竭；ATN：急性肾小管坏死； CVVH：连续静脉-静脉血液滤过； CVVHDF：连续静脉-静脉血液透析滤过,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,肝肾综合征、脓毒症、MODS、ATN、自发性血小板减少性紫癜等,患者,终末期肝病、脓毒症、坏死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反应、自发性血小板减少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主动脉瘤修复伴并发症等,各种原因导致重症患者肾功能衰竭,由于患者肾功能衰竭，接受CRRT治疗，治疗方式为连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)和连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF) 接受CRRT治疗的重症患者易发感染，感染类型主要为肺炎及腹腔感染,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,血液透析系统的构成,血液透析，即将血液与透析液在透析器内用半透膜隔开，通过物质交换清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡，同时清除过剩的液体 血液透析设备包括血液透析机、水处理及透析器,黎磊石等.中国肾脏病学.人民军医出版社.2008年第1版：1346-1585,血液透析的基本原理,血液透析的基本原理为透过弥散、对流及吸附清除血液中各种内源性和外源性毒素；通过超滤和渗透清除体内潴留的水分,黎磊石等.中国肾脏病学.人民军医出版社.2008年第1版：1346-1585,连续性血液血液净化方式及治疗原理,2000年，CRRT技术被正式命名为连续性血液净化(CBP)，是所有连续、缓慢清除机体过多水分和溶质，对脏器功能起支持作用的各种血液净化技术的总称 CBP的溶质清除主要方式有3种：弥散、对流和吸附。不同的治疗模式，清除机制不同，血液透析以弥散清除为主，血液滤过以对流及部分吸附清除为主 CBP的模式包括连续性动脉静脉滤过(CAVH)、连续性静脉静脉滤过(CVVH)、连续性动静脉血液透析(CAVHD)、连续性静脉静脉血液透析(CVVHD)、连续性动静脉血液透析滤过(CAVHDF)、连续性静脉静脉血液透析滤过(CVVHDF)等。其中CVVH和CVVHDF较为常用,黎磊石等.中国肾脏病学.人民军医出版社.2008年第1版：1346-1585,采用连续性血液血液净化治疗的指征,复杂性急性肾功能衰竭开始CBP治疗的指征包括: 血清肌酐530.4mol/L 血尿素氮30mmol/L 急性肾功能衰竭合并下列情况之一可以更早开始治疗 尿量减少导致容量负荷过多的表现，如出现心力衰竭、肺水肿等 电解质、酸碱紊乱，如高钾血症，严重酸中毒 合并脑水肿或颅内高压 合并急性呼吸窘迫综合征 血流动力学不稳定 合并全身性炎症反应综合征或脓毒症,黎磊石等.中国肾脏病学.人民军医出版社.2008年第1版：1346-1585,亚胺培南在不同患者体内的药代动力学参数-1,Cmax:峰值血药浓度；Cmin:谷值血药浓度；AUC:浓度-时间曲线下面积；T1/2:半衰期；V:分布容积,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在不同患者体内的药代动力学参数-2,CLs:总清除率； CLNR:非肾脏清除率；CLCVVH/CVVHDF :透过过滤膜的药物清除率； %CLs : 即CLCVVH/CVVHDF / CLs； S:过滤系数，即药物通过过滤膜的穿透力；Sa:饱和系数，即药物通过过滤膜分布到透析液的能力,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在肾透析患者体内的时间-浓度曲线,接受CVVH和CVVHDF的患者，亚胺培南的时间-浓度曲线存在差异；表明，透析方式的不同可能影响药物在患者体内的药代动力学参数,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在不同透析治疗患者体内的药代参数,数据显示亚胺培南在接受CVVH或CVVHDF患者体内的药代参数数据存在差异，虽然种差异对于大多数参数并无统计学差异 研究者认为两组患者的差异未出现统计学意义的原因可能与样本数少以及患者个体差异较大相关,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,本研究的目的在于评估亚胺培南在采用当前CRRT技术治疗的重症患者体内的药代动力学特点，从而确定既往用药方案是否仍适合,Q1: 与既往数据相比，亚胺培南的药代动力学参数有何改变？,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,CRRT增加了亚胺培南在患者体内的清除率,S/Sa,数据提示，亚胺培南通过CRRT过滤膜的清除率高,%CLs,数据提示，通过过滤膜清除的亚胺培南占25-32%，因此CRRT可增加亚胺培南在患者体内的清除率,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,采用新的CRRT技术 亚胺培南通过过滤膜清除的比例更高,%CLs,与既往(1997年)接受CRRT治疗患者体内的药代参数数据相比，亚胺培南通过新的过滤膜清除的比例上升25-60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,采用新的CRRT技术 亚胺培南在患者体内的半衰期更短,T1/2(h),与既往(1984-1986年)重度肾功能不全(肌酐清除率10ml/min)患者体内报道的数据相比，亚胺培南的半衰期缩短1.1-2.2h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,数据显示，新的CRRT技术能进一步增加亚胺培南通过过滤膜清除的比例，从而加快药物在患者体内的代谢，缩短药物半衰期,Q2: 以上药代动力学参数的改变是否影响临床疗效？,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在行CRRT治疗重症患者体内的药效学评估：TMIC时间(MIC1g/ml),TMIC时间,TMIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数，为获得可靠的临床疗效，亚胺培南的TMIC时间至少应达到40-50% 研究显示， 当致病菌的MIC1g/ml时，亚胺培南在患者体内的TMIC时间60%，因此既往给药方案(1.0-1.5g/天)仍然可行,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在行CRRT治疗重症患者体内的药效学评估：TMIC时间(MIC=2g/ml),TMIC时间,当致病菌的MIC=2g/ml时，亚胺培南在患者体内的TMIC时间45%，因此既往给药方案(1.0-1.5g/天)仍然可行,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在行CRRT治疗重症患者体内的药效学评估：TMIC时间(MIC=4g/ml),TMIC时间,当致病菌为耐药菌株(如铜绿假单胞菌和不动杆菌)时，亚胺培南对菌株的MIC可能4g/ml 当MIC=4g/ml时，亚胺培南在患者体内的TMIC时间多40%，因此需调整既往给药方案,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在行CRRT治疗重症患者体内的药效学评估：TMIC时间(MIC=8g/ml),TMIC时间,当MIC=8g/ml时，亚胺培南在患者体内的TMIC时间30%，因此需调整既往给药方案,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,由于药代动力学的改变，影响了亚胺培南在患者体内的TMIC时间 研究显示，对于敏感菌株感染(MIC 2g/ml)，既往给药方案(0.5g q12h或q8h)仍然可行 但是，当致病菌为耐药菌株(如铜绿假单胞菌和不动杆菌)时，亚胺培南对菌株的MIC可能4g/ml，此时，既往给药方案已不能获得很好的临床疗效,如何解决？,多次给药，缩短给药间隔：亚胺培南 0.5g q6h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南 0.5g q6h给药可延长TMIC时间(MIC=4g/ml),TMIC时间,当MIC=4g/ml时，亚胺培南 0.5g q6h给药的TMIC时间60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南 0.5g q6h给药可延长TMIC时间(MIC=8g/ml),TMIC时间,当MIC=8g/ml时，亚胺培南 0.5g q6h给药的TMIC时间在40%左右,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,对于耐药菌株感染(MIC=4或8g/ml)，推荐调整亚胺培南既往给药方案，改为0.5g q6h，即2.0g/天 此外，由于亚胺培南常作为经验性治疗药物，且耐药菌在院内感染患者体内的检出率高。因此，对于行CRRT治疗的重症患者，在绝大数情况下推荐以上给药方案,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,小结,随着社会的发展， CRRT技术不断进步；与过去相比，新的过滤器流量更高，面积更大 新的CRRT技术增加亚胺培南