中药单体及有效部位研发思路.ppt

一、广义中药（传统中药、民族药、民间药）单体的研发 (一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的重要程度，可分为三类： 1.先导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它通过合成（手性碳 2，合成难度中等）、结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。,例1：喜树碱（camptothecine） 10羟基喜树碱 Irinotecan Topotecan,camptothecine,喜树碱（camptothecin, CPT, 1）是从我国内地特有的珙桐科旱莲植物喜树（camptotheca acuminata Decne）的皮、果实中提取得到的一类色氨酸-萜烯生物碱类抗癌药物。它对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效。研究表明喜树碱及其衍生物可通过作用于DNA拓扑异构酶I (DNA topoisomerase I) 来抑制DNA复制、转录和有丝分裂。,临床使用中也发现喜树碱的毒副作用较大，易出现呕吐、腹泻、骨髓抑制等副作用。因此寻找毒副作用小、抗癌谱广的喜树碱类似物的研究倍受人们的关注。日本、美国、英国和加拿大等国家投入大量的人力、物力进行喜树碱类似物的研究和开发。人们以喜树碱为原料，通过半合成的方法得到喜树碱类似物已达数百种，并从中筛选出了一系列抗癌活性高、毒副作用低的喜树碱衍生物，成为世界抗肿瘤药物市场上的亮点。,喜树碱类抗癌药物有许多优点，如高效低毒、抗肿瘤谱广、副作用小，安全可靠，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性等。目前已应用于临床和正在进行临床试验的喜树碱类药物主要有10-羟基喜树碱（10-hydroxycamptothecin, HCPT, 2）、拓扑替康（Topotecan, 3）、伊诺替康(Irinotecan, 4)、9-氨基喜树碱(IDEL-132, 5)、Lurtotecan (6)、9-硝基喜树碱(Rubitecan,7)、Silatecans(8)、CKD-602（9）、SN-38(10) 等。,例2：青蒿素（arteannuin） 二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美） 双过氧化合物（日） arteannuin huperzine A 有些先导化合物如石杉碱甲（huperzine A）也有较小的修饰空 间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。 千层塔植物中分离，治疗老年痴呆症。,青蒿素是从青蒿中提取分离的具有过氧化结构的倍半萜类化合物。该化合物虽具有抗疟活性，但由于在水和油中的溶解度不好而影响疗效。于是对该化合物进行结构修饰，将分子中的羰基还原成羟基，再制成水溶性的青蒿琥珀单酯钠和油溶性的蒿甲醚。这两个衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、便于临床应用的特点，已工业化生产多年。,双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗疟活性强于青蒿素（Artemisinin），但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯（Artesunate），利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度。,2候选化合物：重要性逊于先导化合物，有成药的可能性，也有通过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯（bifendate）。,3生物活性化合物：对疾病的某一靶点如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器官或行为模型，显示了一定作用，不优于对照药物。但如化合物较对照药物易得（如资源丰富），也可用作药物或功能食品。,（二） 药用单体的研发思路 1 一般思路 （1）建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物库机率较大。 （2）筛选：大通量筛选（适用大的研发机构），针对某一疾病建立筛选模型（适用中小企业或课题组）。 （3）筛选模型：酶（如HIV-RT酶、肝、心）、细胞（如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠等实验动物。 （4）药理和毒理研究。 （5）申请专利。 （6）申报药物。,2创新药物思路 （1）发现先导化合物，认真研究作用机理，组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈，不断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2）提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力。,（3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用近三十年，无抗药性，近已发表无抗药性的机理，应立即加速进行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。,berberine palmatine 掌叶防已碱,（三） 技术要求 1化合物的纯度最好在99%以上（应按SFDA要求），杂质的结构要基本清楚并证明无害。 2手性化合物要拆分，并经药理和毒理证明，二者相同或相似后，可用消旋体。 3重金属不超标。 4微生物指标达标。 5制剂要方便使用。,3. 重大疾病与常见病、多发病药物,二、广义中药有效部位的研发 （一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位。 1. 总提取物：如人参、大蒜。药用乙醇提取物即可，不必分有效部位。研究认为三七和人参皂苷，不认为非皂苷部位为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 2. 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。,3. 溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。 4. 总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含 量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜 生物碱的千分之一，应控制后者含量。 5. 经各种柱层析得有效部位。 6. 超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。,（二） 有效部位研发思路 1用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的血塞通。 2用有效部位组成复方，根据古方或验方组成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。有效复方的二次开发。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物质专利单体的新复方，使复方有专利。,（三） 技术要求 1有效部位所含化合物要含有多少？这是有争议的问题，应视情况而定。 2传统中药或法定药物应从宽要求，不应要求大白鼠和长毒。 3增加禁忌症或慎用疾病。 4.有效部位以HPLC测定较好。,（四） 注意问题 1. 药材原料是关键：药典一药有多种植物，研制单味药应选同一产地的一种植物，复方中单味药有效部位应本此原则。药材炮制中问题很多，如铅、砷、镉、SO2超标，能不炮制就不炮制。应根据原料资源量决定GAP。,2.只单纯进行化学研究满足于发现一些新化合物发表文章，对活性则极不重视，很少有人进行活性成分研究。为了能够发现新的化合物或新的结构，一些人对有临床多个经验积累的天然药物或民间药兴趣不大，宁可去研究寻找新的植物资源，而不管它是否有活性或是否经临床验证。,3.活性成分研究的思路和方法不当多半只是将分离得到的化合物在测定结构后，再送至有关活性筛选部门进行活性筛选。较少有人采用活性指导下的导向分离方法，那些含量甚微、又难于分离的活性成分在分离过程中可能丢失，丢失了也难于察觉。,4.未能充分重视中医药的传统经验天然药物多以汤剂形式应用，但是水溶性成分很少成为化学研究者的工作对象。迄今多沿用西方做法，将天然药物当作一般的植物药进行研究。但天然药物很少单用，多为组方用药，天然药物的疗效主要是方剂的药效。但天然药物方剂的有关成分的研究，化学家很少涉足。,5.多采用西医哲学思想研究天然药物西医多强调外因的作用，中医强调治本或者标本兼治，因此研究天然药物活性成分时如果选用的是体现西医哲学思想的活性筛选模型，用作阳性对照的又是那些符合西医对症治疗的观点、作用剧烈的西药时，则天然药