CRRT治疗剂量的再认识.ppt

南方医科大学 第三附属医院肾内科 泌尿疾病研究所 邹和群,CRRT治疗剂量的再认识,CRRT治疗剂量面对的问题：,一、CRRT剂量越大越好吗？ 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？,CRRT治疗剂量面对的问题：,一、CRRT剂量越大越好吗？ 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？,（一）CRRT发展历史,1977年，Kramer首先提出了连续性动静脉血液滤过（CAVH），应用于临床； 1979年，Bambauer-Bishoff提出连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），并逐渐取代CAVH； 1980年，Paganini提出缓慢连续性超滤(SCUF)，主要原理是以对流的方式清除溶质；,（一）CRRT发展历史,1984年，Geronemus首先应用纤维膜中空透析器进行连续性动-静脉血液透析（CAVHD）； 1987年，Uldall提出连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)，它能更多地清除小分子物质。 为了弥补CAVH对氮质清除不足的缺点，在CAVH的基础上发展起来了连续性动-静脉血液透析滤过(CAVHDF)。不仅增加了对小分子物质的清除率，还能有效地清除大中分子物质。,（一）CRRT发展历史,经过20多年的临床实践，人们将CAVH派生出的上述治疗模式统称为连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）,CRRT是采用每天连续24小时或接近24小时的一种长时间的连续的体外血液净化治疗方法以替代受损的肾功能。 -1995年美国圣地亚哥举行的第一届CRRT会议 2000年将CRRT改为连续性血液净化（CBP）,（一）CRRT发展历史,（一）CRRT发展历史,1992年Grootendorst等通过动物试验发现： 在连续血液滤过治疗中，增加超滤量能改善注射内毒素动物的血流动力学 -Intensive Care Med，1992，18：235,（一）CRRT发展历史,在此基础上，Grootendorst等提出高容量血液滤过(HVHF)。 其研究显示：如果持续进行HVHF，每天输入置换液50L，能使血浆细胞因子水平降低。,-Intensive Care Med，1992，18：235,Continuous High Volume Hemofiltration,Continuous High Volume Hemofiltration is a variant of CVVH, which requires higher surface area hemofilters and employs ultrafiltration volumes 35 ml/h/kg. Studies have demonstrated a benefit from increasing the volume of ultrafiltration and replacement fluid during CRRT. WCN 2001, San Francisco,（二）CRRT治疗剂量的概念,对于CRRT治疗剂量的评价， 目前尚无统一的标准。,（二）CRRT治疗剂量的概念,24小时置换液总量，单位时间使用置换液的量（ml/kg/h） 24小时滤出液的总量,单位时间使用滤出液的量 对于CVVH模式，多数学者使用超滤率,（二）CRRT治疗剂量的概念,Marker clearance should be used as a basis for CRRT dosing. (Grade C) Clearance should be normalized similar to kidney clearance per square meter. (Grade E) Residual renal function must be accounted for. (Grade E) WCN 2001, San Francisco,（二）CRRT治疗剂量的概念,CRRT clearance = normal physical clearance (70ml/min/1.73m2 or more ?) - residual kidney clearance WCN 2001, San Francisco,（三） CRRT治疗剂量的争议,目前对于CRRT治疗的合适剂量尚无一致的结论。 近年来多个多中心的对照研究未证实高剂量能改善AKI患者的预后。,（三） CRRT治疗剂量的争议,大剂量的CRRT的优点： 更有利于患者的炎症介质的清除 改善单核细胞分泌功能、重建免疫平衡 改善氧合指数 减少抗凝剂用量等,单中心随机对照研究,-Ronco , et al. The Lancet 2000, 356,治疗模式：post-dilution CVVHF,35ml/kg/h剂量组生存率高于20ml/kg/h组（p0.05） 35/ml/kg/h与45ml/kg/h组生存率差异无显著性。,-Ronco , et al. The Lancet 2000, 356,急性肾功能衰竭试验网络研究 （Acute Renal Failure Trial Network, ATN）,-N. Engl. J. Med 2008:359,100%前稀释 CVVHDF,ATN 研究结论,“Intensive renal support in critically ill patients with acute kidney injury did not decrease mortality, improve recovery of kidney function or reduce rate of non-renal organ failures.”,-N. Engl. J. Med 2008:359,RENAL研究 (Randomized Evalution of Normal vs. Augumented Level of Renal Replacement), 100%后稀释置换液输入 透析液与置换液比为1:1 血流速150 mL/min,-N Engl J Med 2009; 361,RENAL研究,-N Engl J Med 2009; 361,35ml/kg/h剂量组生存率高于20ml/kg/h组（p0.05） 35/ml/kg/h与45ml/kg/h组生存率差异无显著性。,-Ronco , et al. The Lancet 2000, 356,ATN与RENAL研究的不足,1、试验均未采用盲法，可能存在选择性偏倚 2、纳入AKI患者的病情较轻 3、高剂量与低剂量组的剂量差别不明显,Possible relationship between delivered dose of continuous renal replacement therapy and survival, with results from the ATN and RENAL trials illustrated,-Prowle et al. Critical Care 2011, 15:,CRRT治疗剂量面对的问题：,一、CRRT剂量越大越好吗？ 答案是否定的， 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 根据不同疾病及治疗模式 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？,CRRT治疗剂量面对的问题：,一、CRRT剂量越大越好吗？ 答案是否定的， 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 根据不同疾病及治疗模式 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？,CRRT主要治疗方式,连续性动静脉血液滤过(CAVH) 连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH) 连续性血液透析(CVVHD) 连续性血液透析滤过(CVVHDF) 缓慢连续性超滤(slow continuous ultrafiltration） 连续性高通量透析(continuous high flux dialysis, CHFD） 高容量血液滤过(high volume hemofiltration, HVHF) 日间连续性肾脏替代治疗（DCRRT）,（一）适合CAVH治疗的疾病,ARF患者中： 血流动力学稳定的ARF 心脏外科手术后ARF 心肌梗塞并发ARF（泵衰竭）,Should arterial access still be used for CRRT? A-V therapies should be reserved for situations in which pump-assisted veno-venous therapy is not available. WCN 2001, San Francisco,What is the impact of modality selection on patient outcome? What is the role of A-V versus V-V therapies? V-V therapies are preferred over A-V therapies What are the optimal components of a CRRT system and how can the benefit of each form of CRRT be maximized? WCN 2001, San Francisco,（二）适合CAVH及SCUF治疗的疾病,心力衰竭患者中： 慢性心力衰竭（非心肌病性） 用利尿剂无尿 应用正性肌力药后仍无效,（三）适合常规剂量CRRT的疾病,1. HD患者中： 容量负荷过多 急性肺水肿 血流动力学不稳定,（三）适合常规剂量CRRT的疾病,2. ARF患者中： 血流动力学不稳定 复杂心脏外科手术后 心肌梗塞（无泵衰竭） 合并脑水肿 有高分解代谢 有合并症 需静脉营养,（四）适合大剂量CRRT的疾病,非原发性肾脏疾病中： -全身炎症反应综合征 （SIRS 4个条件中2条） -多器官功能障碍综合症(MODS) -继发性急性呼吸窘迫综合症（ARDS） -挤压伤综合症,为什么？,促炎性细胞因子 抗炎性细胞因子 IL-1, 17KDa IL-1Ra 17-25KDa IL-1sRI 36KDa IL-1sRII 36KDa TNF 17KDa TNFsRp55 18KDa TNF三聚体 51KDa TNFsRp75 20KDa IL-6 21KDa IL-10 35KDa IL-8 8KDa,HVHF治疗剂量,有用高容量血液滤过液 60-100L/d 超滤量在6.1L/h 能改善心脏血流动力学参数 20-40L/d 体 液 所 含 细 胞 因 子 即 达 正 常 人 体 液 总 量1/2-1/3,（五）对CRRT技术疗效较差的疾病,心肌梗塞并发ARF（泵衰竭） 充血性心肌病 肝衰竭 重症胰腺炎 肝性脑病 蛋白结合药物或毒物中毒 肝肾移植排斥 系统性红班狼疮（SLE） 天疱瘡（PV) 類天疱瘡（BP）,閉塞性動脈硬化症 局灶肾小球硬化症 IgA肾病 原发性巨球蛋白血症 多发性骨髄瘤 血栓性血小板減少性紫癜 溶血性尿毒症综合征 重度血型不合妊娠 高免疫球蛋白血症,CRRT治疗剂量面对的问题：,一、CRRT剂量越大越好吗？ 答案是否定的， 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 根据不同疾病及治疗模式 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 病情、CRRT不良反应、膜材料及滤器 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？,体外循环血量多-体重大: 用大面积 体外循环血量少-体重小: 用小面积 透析器的表面积与透析器的清除率和超滤系数有关； 然而透析器的表面积大小与尿素清除率并不总成正比； 透析器血室大小不是选择透析器的主要考虑因素。,（一）患者病情的影响,不同膜面积透析器的比较,-李敏芝，硕士学位论文,Fx 60-费森尤斯，聚砜膜， 1.3m2膜面积，超滤系数40ml/hr/mmHg Fx 80-费森尤斯，聚砜膜， 1.8m2膜面积，超滤系数55ml/hr/mmHg B-14H-贝恩医疗，聚醚砜膜，1.4m2膜面积，超滤系数46ml/hr/mmHg B-18H-贝恩医疗，聚醚砜膜，1.8m2膜面积，超滤系数58ml/hr/mmHg F6HPS费森尤斯，聚砜膜， 1.3m2膜面积，超滤系数8.5ml/hr/mmHg F8HPS费森尤斯，聚砜膜， 1.8m2膜面积，超滤系数11.1ml/hr/mmHg B-14P-贝恩医疗，聚醚砜膜，1.4m2膜面积，超滤系数18ml/hr/mmHg B-18P-贝恩医疗，聚醚砜膜，1.8m2膜面积，超滤系数23ml/hr/mmHg,不同膜面积透析器的比较,-李敏芝，2013年南方医科大学硕士学位论文,不同材料透析器的比较,-李敏芝，硕士学位论文,不同材料透析器的比较,-李敏芝，硕士学位论文,不同通量透析器的比较,-李敏芝，硕士学位论文,不同通量透析器的比较,（二）高容量CRRT副作用,水电解质平衡障碍 配置置换液任务复杂电解质紊乱,Kaplan配方,0.9%NaCl 1000ml+CaCl210ml 0.45%NaCl 1000ml+NaHCo350mmol 交替输入,Part配方,0.9%NaCl 1000ml+10%CaCl210ml 0.9%NaCl 1000ml+50%MgSo41.6ml 0.9%NaCl 1000ml 5%GS1000ml+5%NaHCo3250mmol 根据需要加10%KCl。,（二）高容量CRRT副作用,滤器失功 滤器凝血 溶质清除率,浓度极化现象,超滤率很大时，因血浆中大分子物质及蛋白在膜的内侧浓缩明显，形成阻力质，影响膜的通透性，降低其超滤系数，此为“浓度极化现象”，如何减轻浓度极化现象增加血流量？,（二）高容量CRRT副作用,营养丢失 -蛋白质丢失 CRRT治疗每周丢失4050g蛋白质 -维生素丢失,（二）高容量CRRT副作用,低温 -置换液量大时 丢失凝血因子,CRRT可清除中分子介质,细胞因子 (如肿瘤坏死因子、白介素等) 心肌抑制因子 花生四烯酸代谢产物 (前列腺素、血栓素、白三烯) 其它 PAF、NO、ET、粘附分子、自由基、补体、凝血因子、激肽、内啡肽,（二）高容量CRRT副作用,脑型失衡 脑水肿 肺型失衡 急性呼吸窘迫综合征(ARDS),CRRT与失衡综合征,ARDS发生机制 与CRRT血液生物不相容性反应有关 血/膜接触可经旁路激活补体系统 使C3a、C5a，及膜攻击产物(C5b-9)产生增加 直接或通过激活的补体成分激活单核细胞 产生IL-1、IL-6、IL-8、TNF等细胞因子参与炎症反应,（二）高容量CRRT副作用,肺水肿 高容量CRRT引起的血浆尿素氮快速下降可以导致肺淤血、肺水肿 其机制主要是由于尿素反向渗透效应，导致肺/血渗透压梯度的形成，使循环中水分渗入肺组织内,ARDS不主张高容量CRRT,Cosentino采用标准的支持治疗和CRRT 结果发现： 血液滤过治疗可改善存活率 气体交换参数更好,（三）膜材料及滤器,What are the criteria for choice of membranes used in CRRT? Should different types of membranes be used for different modalities e.g. HF vs. HD? There is inadequate evidence at present to recommend specific membranes for CRRT. How should biocompatibility be assessed and how much emphasis should be placed on it ? WCN 2001, San Francisco,电子显微镜扫描成像,筛分层,支撑层,超滤控制层,SYNPHANLF100 membrane structure,35m,MEMBRANA的PES膜纤维束,空间纱填充,此部分空间大量透析液，造成多轨流向,此处无透析液进入,透析液流向不均衡示意图,波浪状的中空纤维膜,透析液,均匀的流体力学分布，避免造成液体流动的死胡同。同时，通过曲线运动扩大接触面，提高超滤效果。,纤维素膜,聚砜膜 费森尤斯PS, 东丽PS 旭化成PS (APS,APS-U,REXEED-L) 聚醚砜膜 佩尼PES, 尼普洛PES,贝尔克PES,改良(PEG)纤维素膜 三醋酸纤维素膜 （尼普洛CTA）,不同膜透析器的生物相容性及清除性能,好,生物相容性指标： 补体激活 白血球降低 血小板激活 清除性能指标： 超滤率（UFR） 溶质去除能力（KoA） 尿素清除指数（Kt/V）,国 家 国 际 科 技 合 作 专 项 聚醚砜膜血液滤器相关技术联合研发 2012-2015年,膜的生产过程,聚合物 溶液,芯液,喷丝,凝结浴,预萃取 （水洗浴）,纺丝液,芯液,剖面图,干燥 缠绕 切割,中空纤维束 包装,成型,聚醚砜,聚砜,聚醚砜,性能增强技术,由多根纤维丝交织而成的有空间差的纤维束均匀分布在纤维膜束中,功能：1.提高透析器中透析液的分布均匀性 2. 增强清除率 3. 保持整个透析过程稳定的性能,交织纤维形成的空间差,有性能增强技术和无性能增强技术的透析器清除效果对比,尿素,肌酐,磷酸盐,高效，稳定,S.E.T 筛分增强技术,独家专利生产工艺,加厚隔离层 同样高的超滤率 更一致的孔分布 表面活性处理技术,a) 超强筛分功能 b) 更具选择性的、灵活的清除,更均一的孔径分布,第一代PES膜,筛分层,横截面,膜外部面,膜内面,筛选增强技术,膜孔尺寸分布,传统PS膜,均匀的膜孔分布,不均匀的膜孔分布,孔径,活性表面处理,膜生产流程中, 在与血液接触的膜表面生成活性中心（专利技术） 这些活性中心可以调节蛋白质和中分子毒素在膜表面静电的、疏水性的活动 减少蛋白质吸附在膜上造成堵孔从而降低有效透析面积的现象 中分子毒素更易通过膜孔 无与伦比的清除特性,明显减少对蛋白质的吸附,通过荧光化的2M可以观察到膜对蛋白质的吸附情况,CRRT剂量问题的答案？,一、CRRT剂量越大越好吗？ 答案是否定的， 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 根据不同疾病及治疗模式 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 病情、CRRT副作用、材料与设备 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？ CRRT新模式，组合式CBP,尿素动力学,影响KT/V的因素 尿素分布不均衡 尿素治疗后反跳,尿素动力学,二室模型 分细胞内外两室 细胞膜阻力 透析后细胞内尿素细胞外尿素反跳,脉冲式高容量血液滤过 （Pulse high volume hemofiltration, PHVHF）,2006年，Ratanarat等指出高容量血液滤过治疗几小时后溶质浓度已降至较低，无需继续行高容量。 脉冲式高容量血液滤过为高容量血液滤过几个小时后行标准剂量CVVH，使高容量的效果保持并不会出现治疗后的反弹。 -Semin Dial, 2006, 19,CRRT剂量问题的答案？,一、CRRT剂量越大越好吗？ 答案是否定的， 二、CRRT治疗剂量制定的依据是什么? 根据不同疾病及治疗模式 三、影响CRRT剂量的因素有哪些? 病情、CRRT副作用、材料与设备 四、怎样弥补CRRT治疗的不足？ CRRT新模式，组合式CBP,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附,不同血液净化方式选择对象,白细胞-红细胞-血小板 细胞净化,-LDL（不良胆固醇） 胆固醇- -IDL -HDL（良性胆固醇）,-IgM 免疫球蛋白- -IgG （ 球蛋白） -IgA,白蛋白,蛋 白,胆红素 维生素 尿素氮 肌酸内酰胺 糖 电解质 水,血球,血 浆,分子量大,分子量小,血液透析,血液滤过,全血吸附,血浆置换,血浆滤过,血浆吸附,血液,去除原发疾病：脓毒血症、GN、TIN、 血管炎、自身免疫疾病、中毒、等 抑制炎症反应 清除炎症介质 器官替代治疗：CRRT、呼吸机、人工肝 人工肺、体外循环、等 器官修复 其他,炎症疾病导致各种器官衰竭的防治,CRRT清除中分子物质的机制,对流清除 CBP可清除分子量50kd 吸附清除 是有限的、很快就达到饱和,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附,双重血浆滤过,DFPP的适应症（一）,非原发性肾脏疾病中： -全身炎症反应综合征 （SIRS 4个条件中2条） -多器官功能障碍综合症(MODS) -急性呼吸窘迫综合症（ARDS） -挤压伤综合症,（回顾）适合大剂量CRRT的疾病,非原发性肾脏疾病中： -全身炎症反应综合征 （SIRS 4个条件中2条） -多器官功能障碍综合症(MODS) -继发性急性呼吸窘迫综合症（ARDS） -挤压伤综合症,DFPP的适应症（二）,非原发性肾脏疾病中： -重症胰腺炎 -与蛋白结合药物或毒物中毒 -肝衰竭 -肝性脑病 -肝肾移植,急性坏死性胰腺炎,急性坏死性胰腺炎的发病机制 胰蛋白酶的活化 消化自身胰腺组织并进入血管床 释放大量血管活性物质 （5-羟色胺、组织胺、激肽酶等，导致组织损伤） Purcaru等提出 在毒性物质进入血液循环之前应采用CRRT,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附,蛋白结合药物或毒物中毒,CRRT可缓慢连续性清除药物（特别是对分布容积大、IHD快速清除后有反跳趋势的药物中毒) CRRT清除药物的能力取决于： 与蛋白结合率呈负相关 其清除率与超滤率呈正相关 部分滤器还可通过吸附清除，提高清除率,全血吸附（全血灌流）,灌流器,透析器,QB 100-200ml/min,右心房水平,减慢血流有益于毒物的排除。,抗凝剂,血浆分离器,血液泵,血浆泵,血浆吸附器,血浆吸附（血浆灌流）,血浆吸附,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附 （免疫吸附 物理化学吸附）,血浆吸附疗法适应症,1. 免疫吸附 - 免疫疾患 2. 脂質吸附 - 高脂血症胰腺炎 3. 胆红素吸附 - 肝衰竭 4. 药物与毒物 药物与毒物中毒 5. 内毒素吸附 - 敗血症 6. 微球蛋白吸附 - 透析淀粉样变症 7. 血型抗体吸附 - 血液型不合肝腎移植 8、细胞因子吸附 充血性心肌病,血浆吸附可以治疗的免疫疾病,系统性红班狼疮（SLE） 重症类风湿性关节炎（MRA） 重症肌無力（MG） 格林巴利综合症（GBS） 多发性硬化症（MS） 慢性炎症性脱髄性多发根神经炎（CIDP） 同種腎移植 天疱瘡（PV) 類天疱瘡（BP）,閉塞性動脈硬化症 局灶肾小球硬化症 IgA肾病 原发性巨球蛋白血症 多发性骨髄瘤 血栓性血小板減少性紫癜 溶血性尿毒症综合征 重度血型不合妊娠 高免疫球蛋白血症,局灶节段性肾小球硬化的血液净化治疗 刘新宇, 邹和群 内科急危重症杂志 2012; 18(2): 75-76.,移植排斥及风湿免疫性疾病血液净化治疗 邹和群 器官移植内科学杂志 2011; 6(1): 35-40.,双重血浆置换与血浆吸附治疗自身免疫疾病的比较研究 刘新宇, 王晓红，黄敏，李永强，邹和群 广东医学 2012; 18(2): 75-76.,血浆吸附联合激素冲击成功抢救 妊娠期重症狼疮 李宾, 李永强, 周树录, 邵晓飞, 邹和群.,血浆吸附联合激素冲击成功抢救 妊娠期重症皮肌炎 李宾, 周树录, 李永强, 邵晓飞, 邹和群.,血液净化技术,1、透析（Dialysis） 2、置换（Exchange） 全血置换 血浆置换 3、滤过（Filtration） 全血滤过 血浆滤过 4、吸附（Absorption） 全血吸附 血浆吸附 分子吸附 细胞吸附,分子吸附再循环系统（MARS）,采用高通量聚砜膜透析器，透析液中加入白蛋白 血浆白蛋白结合的毒素转移至透析液中的白蛋白 透析液中的白蛋白通过碳吸附柱再生，循环使用,MARS临床应用,高胆红素血症 肝衰竭 肝移植失功 MODS 脓毒血症,MARS装置,Blood circuit albumin circuit bicarbonate dialysis,Blood pump,MARS-dialyzer,Low-fiux