进修医生讲座：糖尿病口服药物治疗.ppt

,Diabetes Mellitus,糖尿病口服药物治疗,宣教 饮食治疗 体育锻炼 药物治疗 血糖监测,治 疗, 型糖尿病 型糖尿病 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病,DM 分类,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,口服降糖药适应证,口服降糖药物的应用, 胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,2 型糖尿病的发生的基本环节, 安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则, 磺酰脲类： 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈，那格列奈 双呱类：苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）：罗格列酮，吡格列酮 肠促胰岛素：DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀、维格列汀）,口服治疗糖尿病药物分类,每种药物,作用机理 适应症 禁忌症及不良反应 服用方法 单剂量及最大剂量,降糖药物的治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,促进胰岛素分泌,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,DPP-4 抑制剂,慢性细胞功能异常 细胞功能失调,（葡萄糖依赖性降低血糖、 低血糖风险小、 不影响体重）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗,磺酰脲类药物,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺酰脲类药物受体, 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺酰脲类药物作用机理,磺脲类药物药代动力学,药品名称 日剂量 日服次数 格列本脲 1.25 15 mg 12次 格列吡嗪 2.5 30mg 12次 格列齐特 40240 mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲类降糖药剂量及用法, 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意。,磺脲类药物的不良反应, 适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,磺脲类药物总结,年龄40岁，病程5年，体重在理想体重的110%-160%范围内，过去未用过胰岛素或每日用量40单位则能达到满意控制。 空腹血糖10mmol/L的糖尿病患者用后可能效果较好。,磺脲类药物原发性失效,糖尿病患者过去从未用过磺脲类药物，应用足量磺脲类药物1个月后未见明显的降糖效应，称为原发性失效。发生率约为20-30%。 其原因可能有缺乏饮食控制，严重的胰岛B细胞损害等。 治疗是在饮食控制的基础上改用胰岛素或改用a-糖苷酶抑制剂治疗。,磺脲类药物继发性失效,糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效的控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，血糖不能控制，甚至无效。判定标准为每日应用大量（如格列本脲15毫克/天，疗程3个月）空腹血糖仍10mmol/L，HbA1c9.5%，称为继发性失效。其发生率约为20-30%，年增长率为5-10%。 其发生与胰岛B细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗密切相关。其他因素有：1）饮食控制不佳，运动量过少。2）磺脲类药物剂量不够或吸收障碍。3）同时服用了升高血糖素的制剂如糖皮质激素等。4）存在应激反应。5）心理因素等。6）病例选择不当。,处理方法：1）加用或改用胰岛素。2）加用二甲双胍。3）加用a-糖苷酶抑制剂。4）消除上述引起继发性失效的因素如饮食控制，增加运动等。,瑞格列奈（诺和龙） 那格列奈（唐力）,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈的结合位点,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,禁用于1型糖尿病患者、妊娠或哺乳期妇女、8岁以下儿童、严重肝肾损伤等。 不良反应有视觉异常、低血糖等。, 种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类药物作用机制, 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍药代动力学,常用剂量 1.5-2.0 g / d 最大剂量 2.5 g / d 单剂量 250mg,二甲双胍剂量, 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物不良反应, 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水 平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二 甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,双胍类药物总结,罗格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮类, 高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,噻唑烷二酮类的作用机制,Rosiglitazone package insert,药物 常用剂量 罗格列酮 48 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,TZD的常用剂量, 经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,治疗时需监测肝功能, 头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,噻唑烷二酮类药物的不良反应,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻，个别患者出现黄疸。,西格列汀 沙格列汀 维格列汀,DPP-4抑制剂类,GLP-1和GIP 是两类主要的肠促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,GLP-1在体内快速降解,Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,1 2 3,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活 半衰期1-2分钟,1 2,3 30,DPP-4,提高 GLP-1作用的治疗方法: 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物) 延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4 抑制剂）,DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能 降低血糖,选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物 摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应： 血糖,细胞:,DPP4 抑