胆汁肝细胞分泌的液体含有胆汁酸盐.ppt

肝脏的特点,占体重的2.5%, 为人最大的腺体 双重的血液供应：肝动脉、门静脉 两条输出通道：肝静脉、胆道 含有数百种酶，“人体化工厂” 参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能,肝细胞物质代谢的区域化,I带 III带,葡萄糖的释放 葡萄糖的摄取 糖原分解 糖原生成 糖异生作用 糖酵解 脂类生成 氧化供能的代谢 脂肪酸的氧 化 三羧酸循环 氧化呼吸链,肝细胞物质代谢的区域化,I带 III带,氨基酸的利用 解氨毒作用 氨基酸转化为糖 氨基酸分解 从氨基酸氮生成尿素 从氨氮生成尿素 氧化保护作用 生物转化作用 胆汁酸排泄 胆红素排泄,第一节 肝在物质代谢中的作用,第二节 肝的生物转化作用,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,第四节 胆色素的代谢与黄疸,第一节 肝在物质代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,二、肝在脂类代谢中的作用,三、肝在蛋白质代谢中的作用,四、肝在维生素代谢中的作用,五、肝在激素代谢中的作用,维持血糖浓度恒定,合成肝糖原,肝糖异生,饱食状态,一、肝在糖代谢中的作用,空腹状态,肝糖原分解,I带是糖异生的主要区域， III带是糖酵解的主要区域,饥饿状态,肝生酮,供大脑利用节省葡萄糖,分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收 脂酸代谢途径之一-合成甘油三酯, 胆固醇及其酯(酯化, 且能力很强)， 磷脂 经-氧化, 生成乙酰辅酶 A(分解或氧化)，产生酮体 合成VLDL, HDL和ApoC-II；降解LDL, 胆固醇,二、肝在脂类代谢中的作用,在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用,合成和分泌血浆蛋白质 清除血浆蛋白质(Alb除外 ) 合成尿素和 Gln, 清除血氨 清除芳香族氨基酸和芳香胺类,三、肝在蛋白质代谢中的作用,肝功能受损,A/G下降甚至倒置,血氨,假神经递质,胆汁酸盐有助于脂溶性Vit的吸收 储存维生素(A,K,D,B12) 参与运输(VitA与视黄酸结合蛋白,前清蛋白结合而运输) 参与维生素的转化,四、肝在维生素代谢中的作用,-胡萝卜素,Vit A,Vit D3,25-(OH)-Vit D3,Vit PP,NAD+或NADP+,泛酸,HSCoA,Vit B1,TPP,VitK,凝血因子II, VII, IX, X,五、肝在激素代谢中的作用,可灭活多种激素,类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化),水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝,肝功能严重损害,激素灭活功能,男性乳房女性化 蜘蛛痣 肝手掌 水钠潴留,第二节 肝的生物转化作用,机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。 这种化学处理过程称为生物转化作用(Biotransformation),一、生物转化的概念,非营养物质,既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质,生物转化大部分解毒; 小部分致毒或致癌,体内代谢产生的各种生物活性物质,外界进入人体的各种异物,包括：,（一）第一相反应,氧化反应 还原反应 水解反应,二、生物转化的反应主要类型,（二）第二相反应,结合反应,参与肝生物转化的酶类,酶类 辅酶或结合物 细胞内定位,第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH,O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH或NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网,参与肝生物转化的酶类,酶类 辅酶或结合物 细胞内定位,第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 胞液 谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网 乙酰基转移类 乙酶CoA 胞液 酰基转移酶 Gly 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液或内质网,(一) 氧化反应-最常见,微粒体依赖P450的加单氧酶系 又称混合功能氧化酶系,RH+O2 +NADPH+H+,ROH+NADP+H2O,苯胺,苯胲,对氨基苯酚,羟化的二重性: 解毒与致癌,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,(一) 氧化反应,2. 线粒体单胺氧化酶(MAO)系:,存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶,3. 醇脱氢酶系与醛脱氢酶系:,CH3CH2OH,CH3CHO,醇脱氢酶,NAD+,NADH+H+,醛脱氢酶,H2O+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,存在于肝细胞胞液及微粒体中,(二) 还原反应,参与还原反应的酶主要有:,硝基还原酶,偶氮还原酶,氯霉素,氯霉素还原产物,酶存在于 肝微粒体中,(三) 水解反应,乙酰水杨酸,羟基水杨酸,水杨酸,酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体,结合反应,葡萄糖醛酸结合反应 硫酸结合反应 酰基化反应 GSH结合反应(略) 甘氨酸结合反应(略) 甲基化反应(略),(四) 第二相反应-结合反应,一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。,葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT),(四) 结合反应,1. 葡萄糖醛酸结合反应最普遍,UDPGA,UDP,肝微粒体,肝微粒体,苯甲酸,苯酚,苯-葡萄糖醛酸苷(醚型),苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型),PAPS,PAP,(四) 结合反应,2. 硫酸结合反应,雌酮,雌酮硫酸酯,CH3COCOA,乙酰转移酶,COASH,(四) 结合反应,3. 酰基化反应,氨苯磺胺,乙酰氨苯磺胺,溶解度反而,三、影响生物转化作用的因素,年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物,反应类型的多样性 解毒与致毒的两重性,四、生物转化作用的特点,转化反应的连续性,第二相反应,第一相反应,一、胆汁,肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂 (占固体成分50%70%) 粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,分肝胆汁和胆囊胆汁（见表18-5）,分泌液,排泄液,胆汁酸盐与脂类消化有关,将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出,（一）胆汁酸的分类,二、胆汁酸的代谢,初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料， 合成的胆汁酸,次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸,游离胆汁酸,结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合,胆汁酸盐名称由来,所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故,胆汁酸的分类,初级胆汁酸的合成 -清除胆固醇的主要方式,合成原料：胆固醇 合成部位：肝细胞微粒体、胞液 关键酶：胆固醇7-羟化酶,(二)、初级胆汁酸的代谢,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7，12二羟 4胆固烯3酮,3,7,12 三羟5胆烷酸,胆酰CoA,胆酸,3,7 二羟5胆烷酸,鹅脱氧胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,游离型初级 胆汁酸的合成,初级胆汁酸的具体生成过程(了解),胆固醇,(限速步骤),7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,3羟脱氢双键转位,7，12二羟4胆固烯3酮,7羟4胆固烯3酮,2CoASH，ATP,CH3CH2CO-SCoA,7，12二羟 4胆固烯3酮,3,7,12 三羟5胆烷酸,胆酰CoA,H2O,HSCoA,胆酰CoA,胆酸,胆固醇,7，12二羟 4胆固烯3酮,3,7 二羟5胆烷酸,游离型初级 胆汁酸的合成,7羟4胆固烯3酮,3,7二羟 5胆烷酸,2CoASH，ATP,CH3CH2CO-SCoA,鹅脱氧 胆酰CoA,H2O,HSCoA,鹅脱氧 胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,1. 7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节,初级胆汁酸合成的调节,胆汁酸回收, 其生物合成,胆汁酸回收, 其生物合成,3. 糖皮质激素、生长激素可使7-羟化酶,2. 高胆固醇饮食抑制HMGCoA还原酶， 增加7-羟化酶基因的表达,4. 甲状腺素使7-羟化酶合成，导致血 浆胆固醇,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨胆酸,牛磺胆酸,胆酰辅酶A,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨鹅 脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,鹅脱氧 胆酰辅酶A,初级结合型胆汁酸,2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环,随胆汁入肠, 肠菌作用水解,牛磺 酸,甘氨酸,初级游离型胆汁酸,次级游离型胆汁酸,7羟基,肠菌作用,(脱氧胆酸与石胆酸),脱氧胆酸,石胆酸,(95% 97%),胆固醇,结合胆汁酸,(门静脉),被动吸收,主动吸收,水解脱羟,排泄,胆汁酸的肠肝循环,(0.40.6g/d),(合成0.40.6g/d),3%5%,生理意义,胆汁酸可反复利用,每日需1232g,代谢池35g/d,(胆道),1. 促进脂类的消化吸收,(三) 胆汁酸的功能,2. 抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基,胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基,因此可降低脂和水相之间的表面张力,可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解,胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石,甘氨胆酸的构象式,铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称.,第四节 胆色素代谢与黄疸(重点),定义,胆红素(主要),胆绿素,胆素原,Hb(80%),铁卟啉酶类(20%),胆素,第四节 胆色素代谢,胆红素的生成与转运 (网状内皮系统和血液) 胆红素在肝中的转变 胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环,一、胆红素的生成与转运,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素(醇式),血红蛋白,胆红素(酮式),微粒体,胞液,网状内皮系统,胆红素(醇式),胆红素(酮式),M：-CH2,V：-CH=CH2,胆红素空间结构示意图,胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输,意义：,增加胆红素的水溶性，利于运输,限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸),清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位,每升血浆的清蛋白结合342427.5mol,而血浆胆红素浓度1.717.1mol/L(0.11mg/dl),正常人尿中无未结合胆红素, Why?,说明什么?,二、胆红素的运输,血浆,胆红素-清蛋白,竞争性有机阴离子,清蛋白,胆红素,脂性膜,细胞,胆红素-脂类,胆红素,血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系,二、胆红素在肝中的转变,肝细胞对胆红素的摄取 胆红素在肝细胞中的结合 肝细胞对胆红素的排泄,(一) 肝细胞对胆红素的摄取,未结合胆红素,清蛋白,胆红素,胞膜特异受体摄取,Y蛋白,或Z蛋白,复合物,了解苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制,肝血窦,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶,(二) 胆红素在肝细胞中的结合,胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段,UDPG,UDPG脱氢酶,UDPGA,2NAD+,2NADH+2H+,UDPGT,UDPGA,UDP,M：-CH2,V：-CH=CH2,胆红素,双葡萄糖醛酸胆红素,胆红素可与下列分子或基团进行结合反应,葡萄糖醛酸基,双葡萄糖醛酸胆红素(70%80%),单葡萄糖醛酸胆红素(20%30%),葡萄糖,木糖,硫酸,甲基,乙酰基,甘氨酸,占2%3%,(结合胆红素),反应部位: 肝、肾、 肠粘膜,(三) 肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞中结合胆红素,毛细胆管,逆浓度梯度的 主动转运,机理仍不清楚,d-尿胆素原,中胆素原,粪胆素原,肠道细菌对胆红素的降解,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,葡萄糖醛酸,d-尿胆素,l-尿胆素,粪胆素,胆素(有色),尿胆素原,粪胆素原,尿胆素,粪胆素,胆素原(无色),l:无旋光,d:右旋,三、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环,（一）胆红素在肠道中的变化（还原）,中胆素原,10 20%,胆素原,门静脉,重新吸收,胆素原,胆素排泄,80%90%,生理意义,胆素原可大部排出,胆素原的肠肝循环,每天排0.54mg,原型,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,胆红素清蛋白复合物,血液,胆红素,Y,Z蛋白,胆红素-Y,Z蛋白,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆素原,胆素排泄,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,胆素原,尿,胆素,网状内皮系统,肝,葡萄糖醛酸,胆素原,肠肝循环,肠管,四、血清胆红素与黄疸,正常成人血清胆红素为1.717.1mol/L,游离胆红素 占80%,结合胆红素 占20%,高胆红素血症(黄疸),隐性黄疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼难于觉察,显性黄疸: 34.2mol/L (2mg/dl),根据发病机制黄疸可分三类,游离胆红素与结合胆红素的区别,游离胆红素 结合胆红素,水中溶解度 小 大,与葡萄醛酸结合 未结合 结合,经肾随尿排出 不能 能,通透细胞膜对脑的毒性作用 大 无,与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应,直接胆红素、 肝胆红