抗结核药和抗真菌药.ppt

1. Why cant be applyed widely tetracyclines and chloramphenicols? 2. Which differences are there in antimicrobial effects beteew tetracyclines and ckloramphenicols? 3. Which are the main adverse effects of tetracycline and chloramphenicol respectively?,Review,Chapter 36 Sect. 1 Antifungal Agents(抗真菌药) Chapter 37 Sect.1 Anti-tuberculosis Drugs (抗结核病药),To be master：the effects, uses and adverse reaction of anti-tuberculosis drugs in the first line. To be familial with：the principle for use of anti-tuberculosis drugs; the effects, uses and adverse reaction of amphotericin B. To be known：the feature and uses of other antifungal agents and anti-tuberculosis drugs in the second line.,Purpose and Requirement,Professional terms,抗结核病药 Anti-tuberculosis Drugs 异烟肼 isoniazid, INH； 利福平 rifampicin； 抗真菌药 Antifungal Agents 两性霉素B amphotericin B,Chapter 37 section 1 Anti-tuberculosis Drugs (抗结核药),一、分类： The first-line drugs：异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺 The second-line drugs：对氨基水杨酸、卡那霉素、环丝氨酸等。 The new type antituberculosis drugs：其它利福霉素类；第2代大环内酯类、氟喹诺酮类等,抗结核药 2,二、常用药物 （一）一线药物 异烟肼(isoniazid, INH; 雷米封, rimifon) 【Pharmacokinetics】 Absorption：口服吸收快而完全。 Distribution：穿透力强，分布广(易入干酪组织，空洞，巨嗜细胞)，在胸腹水、脑脊液及淋巴结中浓度与血浓相似。 Elimination：主经肝乙酰化代谢为乙酰异烟肼及异烟酸后随尿排出，尿中原形药物少。异烟肼乙酰化速度在人群中可分为两型。,Tab.,抗结核药 3,【antibacterial effect】 Antibacterial spectrum：仅结核分枝杆菌。 Features： 1）选择性高 2）抗菌力强：低抑高杀；对繁殖期 (杀)静止期 (抑)；PAE长(接触24h，抑菌作用持续69d) 3）穿透力强：易入各种结核病灶。 Mechanism of action：不祥 1、抑制DNA合成(促其降解)：影响其繁殖,抗结核药 4,2、抑制分枝菌酸合成 (抑制-酮酯酰载体蛋白合成酶)：使细菌胞壁丧失耐酸性和完整性，致菌体内成分丢失而死亡。 3、抑制菌膜磷脂合成：增加胞膜通透性，降低其疏水性，菌体肿胀死亡。 4、抑制某种酶：影响其代谢与生长。 Resistance： 单用易耐药，但停药一段时间后可恢复敏感性，与其它药间无交叉耐药性。耐药机理不祥，可能是：降低对药物的通透性；与分支菌酸合成有关的inhA基因突变。,抗结核药 5,【Clinical uses】 防治各型结核之首选药。早期轻症或预防可单用，但规范治疗需与它药合用；对重症病人(粟粒性结核、结核性脑膜炎等)宜加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。 【Adverse Effects】 1、Symptoms of nervous system：多见于大剂 量，长时间用药，或慢乙酰化型病人。,抗结核药 6,表现： 中枢神经系统：头晕、失眠、精神紊乱，兴 奋、癫痫样发作。 外周神经炎：步态不稳、感觉异常、腱反射 亢进、肌肉痉挛。 原因：促进VitB6排泄或竞争性抑制机体对VitB6的利用中枢GABA合成减少。 防治：1）加服VitB6 ；2）有癫痫、精神病史者慎用。,抗结核药 7,2、Hepatotoxicity：易发于嗜酒者或快乙酰化型病人。 表现：转氨酶增高、黄疸、肝小叶坏死。 原因：INH 乙酰INH 酰化剂(肝毒性) 防治：定期查肝功，肝病者慎用。 3、Others：胃肠反应、过敏、血液造血系损害等。 【Drug interaction】 1、本品抑制肝药酶，可影响抗凝血药、苯妥英钠、拟交感胺的代谢。,抗结核药 8,2、降压药肼屈嗪可抑制本品的代谢，增加本品的毒性。 3、糖皮质激素可降低本品血药浓度。 4、饮酒或与利福平合用可增加肝毒性(可能与诱导肝药酶有关)。,抗结核药 9,利福平(rifampicin，RFP) 【Pharmacokinetics】 Absorption：口服易吸收，但食物、对氨基水杨酸、巴比妥类可妨碍其吸收，宜空腹口服。 Distribution：穿透力强，分布广(易入病灶及巨嗜细胞)，脑膜炎时脑脊液中可达血药浓度的20%(可达有效浓度)。 Elimination：主经肝代谢为去乙酰基利福平(仍有1/10的活性)，可经胆汁排泄并形成肠肝循环。原形及代谢物可使尿、粪、泪、汗、痰红染(橘红色)。t1/2 1.55h，一次用药有效血浓可维持812h。可诱导肝药酶。,抗结核药 10,【antibacterial effect】 Antibacterial spectrum：broad 1、分枝杆菌：结核、麻风、非典型高敏。 2、多数细菌 (包括金葡菌)对之敏感：但对G+菌四环素；对G-杆菌氯霉素。 3、其它：对某些病毒、砂眼衣原体也有效。 Mechanism of action： 抑制病原体依赖DNA的RNA聚合酶抑制mRNA合成。 对人和动物的RNA多聚酶几无影响。,抗结核药 11,Features： 1、抗结核作用强：似INH，低抑高杀。 2、穿透力强：但在脑脊液中浓度INH。 3、单用易耐药，与细菌RNA多聚酶基因突变有关。宜与异烟肼、乙胺丁醇等合用。 【clinical use】 1、各型结核：初治(+异烟肼)及复治(+乙胺丁醇) 2、麻风病：疗效较好 3、其它敏感菌感染：金葡菌感染、严重胆道感染（胆汁中浓度高）、砂眼、结膜炎、病毒性角膜炎等。,抗结核药 12,【Adverse reaction】 1、Gastrointestinal reaction(常见)：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀等，但一般不重。 2、Hepatic lesion：肝功下降、肝肿大、黄疸等。易发于原有肝病者、嗜酒者、合用异烟肼者。故严重肝病者禁用。 3、“influenza syndrome”：大量间隔使用可出现，表现为发热、头痛、寒战、肌肉酸痛等。不宜间隔用药。 4、Allergic reaction：皮疹、药热、白细胞减少、血小板减少等。,抗结核药 13,5、 致畸 (for animals)：3月以内孕妇禁用。 6、Others：偶致疲乏、嗜睡、头昏、运动失调。 【Drug interaction】 可诱导肝药酶加速自身及合用药物（肾上腺皮质激素、雌激素、口服避孕药、香豆素类抗凝血药、磺酰脲类降血糖药、维拉帕米、巴比妥类、洋地黄毒苷、奎尼丁、普萘洛尔、氯贝特、茶碱、美沙酮等）的代谢，合用时应调节剂量。 Other first line anti-tuberculosis drugs,Tab.,抗结核药 14,（二）二线药 对氨基水杨酸 （para-aminosalicylic acid, PAS） Features 1、仅对胞外结核杆菌有较弱的抑制作用。作用机理为竞争性抑制二氢叶酸合成酶。 2、分布广，但难入巨嗜细胞及脑脊液。 3、耐药性产生较慢。 4、不良反应多而重：胃肠反应、肾损害、过敏、肝损害、甲状腺肿大。 Other second line antituberculosis drugs,Tab.,抗结核药 15,（三）新型抗结核药 1、利福霉素类(利福定、利福喷汀)：抗菌谱同利福平，抗结核作用利福平，不良反应同利福平，与利福平交叉耐药。利福定稳定性差，复发率高较少用；利福喷汀尚需临床进一步评价。 2、氟喹诺酮类(氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星)：抗菌谱广，抗菌力强，对结核作用也较强，在巨噬细胞及呼吸道内分布浓度高，目前主用于多重耐药者的治疗。但需注意光敏反应。,抗结核药 16,三、抗结核药的用药原则 Early(早)：病损轻，易恢复；病变以渗出为主，药物易透入；细菌繁殖旺盛，对药物敏感。 Combination(联)：为增强疗效，防止耐药性产生，一般24联。如：2HRZ/4HR；2HRZ/4HRE等标准疗法。 Sufficient quantum(适) :量不足易耐药，过量易引起毒性。 Whole range and regularity(规)：有规律地全程指导用药。切忌时用时停，随意换药。,Chapter 36 section 1 Antifungal Agents (抗真菌药),抗真菌药 2,一、概述 1、 fungous infections to be seen usually 2、Classification of antifungal agents 抗生素类：灰黄霉素 多烯类：两性霉素B、 制霉菌素 合成药：唑类：咪唑类：咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、依曲康唑 嘧啶类：氟胞嘧啶 丙烯胺类：特比萘芬,Tab.,抗真菌药 3,二、常用药物 （一）Antibiotics 两性霉素B（amphotericin B） 【pharmacokinetics】 Absorption：口服、肌注均难吸收，常静滴。 Distribution：血浆蛋白结合率90%，难入脑脊液、胸水、羊水及房水。 Elimination：主经肝代谢后经肾缓慢排出，尿中原形约5%，t1/2 2448h。,抗真菌药 4,【antibacterial effect】 Antibacterial spectrum：对所有真菌均有作用，但主对深部真菌作用强大。 Mechanism of action：与真菌胞膜麦角固醇结合胞膜透性 Feature：低抑高杀。 Resistance：深部真菌少见。但皮肤、毛发癣菌和曲霉菌属对其耐药。 Mechanism of resistance：可能与胞膜麦角固醇含量减少有关。,抗真菌药 5,【clinical use】 静滴：全身性深部真菌感染(首选) 鞘内注射：真菌性脑膜炎 口服：消化道感染 局部：深部真菌引起的浅表感染 【adverse reaction】 多而重 1、静滴反应：寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、眩晕、低血压等。静滴前需给解热镇痛药和抗组胺药；静滴液中宜加少量糖皮质激素。,抗真菌药 6,2、肾毒性(肾小管上皮细胞膜含固醇)：可致血尿、蛋白尿、管型尿等，呈剂量依赖性，不宜与氨基甙类、环孢菌素等肾毒性药合用。定期查尿。 3、肝毒性：偶致急性肝坏死。定期查肝功。 4、过敏：偶致休克、皮疹等 5、血液损害：可致低血钾和低血镁（促其排泄）、溶血(红细胞膜含固醇)、血小板减少等。定期查血。 6、鞘内注射可致严重头痛、发热、颈项强直等（局部刺激）。,其它抗真菌抗生素,抗真菌药 8,（二） Azoles antifumgal agents 【basic feature】 1、抗真菌谱广：对深部及浅部真菌均有效。 2、作用强：可抑制或杀灭真菌。 3、作用机理为：抑制真菌甾醇-14-脱甲基酶系中的细胞色素P450 抑制真菌麦角固醇的合成 胞膜受损 4、毒性:咪唑类三唑类(对人的P450亲和力较小) 【classification】,Tab.,抗真菌药 9,【imidazoles used usually】 【triazoles used usually】 （三） Other antifungal agents 嘧啶类：氟胞嘧啶 丙烯胺类：特比萘芬,Tab.,Tab.,Tab.,对结核病的治疗，一般主要使用一线药物，但当结核菌对一线药物产生了耐药性时，则应加用或改用二线药物或氟喹诺酮类。 浅部真菌感染一般不严重，治疗现多选咪唑类局部应用；全身性深部真菌感染，危害较大，首选两性霉素B静滴；或合用氟胞嘧啶或酮康唑或三唑类；颅内感染时应用两性霉素B作鞘内注射。 常见真菌感染与选药,Summary,Tab.,1. Which drugs are the first line anti-tuberculos