（医学课件）系统性红斑狼疮的诊治指南

系统性红斑狼疮 基于循证医学的诊治指南,基本概念,系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,“Lupus can do everything ”,多器官受累+临床表现变化多端 SLE的异质性 缺乏诊断标志物“金标准”,建立SLE分类标准的目的,将SLE病人从正常人群中区分出来 将SLE病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病 的病人区别开来,Classification criteria have been developed to identify homogeneous patient populations for epidemiological studies and clinical trials. -D. Symmons,如何制定分类标准？,专家 病人和对照 一系列的变量 变量的权重 敏感性和特异性,Gold Standard 专家共识,分类标准的局限性,专家共识可能具有局限性、时代性 早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别 种族和地域,分类标准=诊断标准？,ACR分类标准的缺陷,排除了早期或病情局限的患者 对病情的严重程度没有进行评估 约2/3的SLE患者符合ACR的标准,“In the majority of conditions, classification criteria should not be used for the diagnosis of the individual patient.” -D.Symmons,“It is important to bear in mind that although these criteria were established for research purposes, they serve as a reminder of the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases.” -S. Manzi,当前SLE分类标准是SLE诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLE疾病！,-M. Petri,自1948年以来已有20多种 SLE分类标准相继提出,ARA：1971年制定 1982年修订 1997年修订 2009年修订（SLICC）； 中国：1982年提出，1987年修订； 日本：厚生省、大藤； 英国医学研究会标准； WHO分类标准； Dubois标准； Stevens标准； Ropes标准； ,面部蝶形红斑； 盘状红斑； Raynaud现象； 脱发； 光敏感； 口咽或鼻腔溃疡； 非畸形性关节炎； 狼疮细胞或抗非变性DNA抗体；,美国风湿病学会（ARA） 1971年修订的SLE分类标准,持续性梅毒生物学假阳性反应； 大量蛋白尿（每日排出大于3.5g） 管型尿（任何管型）； 胸膜炎或心包炎； 发作性精神病或癫痫； 溶血性贫血，或血小板减少（低于100109/L），或白细胞减少（两次测得低于4109/L）。,美国风湿病学会（ARA） 1982年修订的SLE分类标准,82年修订的主要内容,去掉“脱发”和“Raynaud现象” 一些新的检测指标如“ANA”、“抗dsDNA”、“抗Sm”对SLE具有更高的特异度和灵敏度被加入 “关节炎”的定义,1997年ARA修订的SLE分类标准, 蝶形红斑 盘状红斑 光敏感 口腔溃疡 关节炎 浆膜炎（胸膜炎或心包炎） 肾病表现：尿蛋白超过 0.5g /d或定性(+)以上或有细胞管型 神经病变：癫痫发作或精神症状（除外由药物、代谢病引起） 血液病变：溶贫、白细胞4000/l、淋巴细胞1500/l或 血小板10000/l 免疫学异常：抗dsDNA抗体（+），或抗Sm抗体(+)，或抗磷脂抗体 (+)(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物，或持续至少6个月的梅毒血 清假阳性反应，三者中具备1项) ANA阳性：除外药物性狼疮所致；,82、97年标准的局限性,包括4条皮肤病学标准：颊部红斑、盘状红斑、 光过敏、口腔溃疡 非侵蚀性关节炎：需要影像学？（41%v83%） 浆膜炎：腹膜炎？ 24h尿蛋白定量和管型：尿蛋白/肌酐，尿沉渣能否替代？ 肾活检的重要性 仅有精神病和癫痫：狼脑的19种表现？ 是否应该纳入低补体血症？ 没体现抗dsDNA检测方法的差异 白细胞降低和淋巴细胞降低无除外药物影响,SLICC对美国风湿病学会 SLE分类标准的修订（2009）,1. 肾活检证实为狼疮肾炎且ANA+或 抗dsDNA+ 2. 满足四条标准，包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准,“or”,When applied to our patient scenarios, this classification rule had better sensitivity than the ACR 11 (94% vs. 86%), and roughly equal specificity (92% vs. 93%), and resulted in significantly fewer misclassifications (p=.0082).,Petri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC), SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLE abstract. -Arthritis Rheum 2009;60 Suppl 10 :895,各种不同标准对SLE的灵敏度和特异度不仅与制定标准时所采用的设计方案和技术条件有关，而且与患者的种族和所处的地域密切相关。,It is conceivable that one set of classification criteria might not be sufficient in SLE, but that subsetting by ethnicity and geographic area would be preferable. -M. Petri,1982年中华医学会制定的SLE分类标准,临床表现： 1.蝶形或盘状红斑； 2.无畸形的关节炎或关节疼； 3.脱发； 4.雷诺氏现象和(或)血管炎； 5.口腔粘膜溃疡； 6.浆膜炎； 7.光过敏； 8.神经精神症状,实验室检查： 1.血沉增快(魏氏法20mm/小时末)； 2.白细胞降低(4,000/mm3)或血小板降低(80,000/mm3)和(或)溶血性贫血; 3.蛋白尿(持续+或+以上者和(或)管型尿); 4.高丙球蛋白血症; 5.狼疮细胞阳性(每片至少2个或至少两次阳性)。,符合以上临床和实验室检查6项者,可确诊。确诊前应注意排除其它结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例。应进一步作以下实验室检查，满6项者可以确诊。,1982年中华医学会制定的SLE分类标准,抗DNA抗体阳性（同位素标记DNA放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫荧光测定法）； 低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性（如PEG沉淀法、冷球蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）； 狼疮带试验阳性； 肾活检阳性； Sm抗体阳性。,临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者，可暂称为亚临床型SLE。,1987年SLE分类标准修订（上海）,临床验证结果表明该标准对SLE的灵敏度达95.5，特异度达96.7，与ARA标准比无显著差异；与前标准（1982年）比，在灵敏度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。 进一步的研究结果提示，82年标准对早期SLE的诊断优于ARA标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体C3和狼疮带试验等有关。,目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLE，也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标准的患者。 一些作者提议引用模糊术语，如“可疑SLE”、“狼疮不全型”、“潜在性狼疮”，或者“未分化结缔组织病”等，用以描述具有一条或多条SLE特征，但不符合SLE ARA分类标准的病人。,SLE分类标准的发展前景,一些对SLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入，如IFN 指纹等。由“主观”为主渐发展至“客观”为主。 SLE亚型标准可能产生，如遗传-细胞因子-血清学-临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。 理想中的SLE诊断标准最终可能成为现实。,在临床实践中 我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人,Arbuckle MR, et al.Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526-33.,SLE的进程,自身抗体,症状,满足标准,SLE诊断个体化,1. 分类标准不适合部分SLE个体的诊断 2. 强调“客观”标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检 3. 强调一些SLE“相对特异性”的临床表现，如蝶形红斑、盘 状红斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低 4. 重视自身免疫病家族史 5. 重视治疗史 6. 必要时给予一定时间随访,系统性红斑狼疮治疗指南,中华医学会风湿病学分会2010,Genes,Environment,Pre-clinical,Clinical,Co-morbidities,Time,Autoantibodies General-specific,Inflammation Involvement of first organs,Flares Involvement of additional organs Damage(SLICC),Infections Atherosclerosis Malignancies,系统性红斑狼疮病程,轻中度表现,1. SLE诊断明确或高度怀疑 2. 病情轻度到中度活动 3. 呈非致命性 4. SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括 a. 肾脏 b. 皮肤 c. 关节 d. 血液系统 e. 肺脏 f. 心脏 g. 消化系统 h. 中枢神经系统,重型SLE表现(1),心脏 ：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心内膜炎、 心肌炎、心包填塞、恶性高血压 肺脏： 肺动脉高压、 肺出血肺炎、 肺梗塞、 肺萎缩（Shrinking lung）、肺间质纤维化 血液系统：溶贫、粒细胞减少( 1,000/mm3 ) 血小板减少(50,000/mm3 )、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉/或动脉）,重型SLE表现(2),肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征 消化系统： 肠系膜血管炎、 胰腺炎 神经系统： 抽搐、 急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征 皮肤：血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡 肌肉： 肌炎 全身： 高热 (非感染性，有衰竭表现）,狼疮危象,指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,轻中型SLE的治疗 1. 病人宣教 a. 正确认识疾病 b. 避免过多的紫外光暴露 c. 避免过度疲劳 d. 自我认识疾病活动的征象 e. 配合治疗，遵从医嘱，定期随诊 f.当自觉病情开始有活动迹象时，及时休息 2. 必要时用NSAIDs 3.局部用激素治疗皮疹(注意：脸部尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天） 4. 防紫外线用品 (最小日光保护指数15) 5. 抗疟药治疗 (氯喹0.25 qd5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d) (注意：用药超过6个月者，应至少每年查眼底） 6. 小剂量激素治疗 (泼尼松30mg/d),重型SLE的治疗,治疗包括：诱导缓解和维持治疗。 诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。,SLE 合并重要脏器累及的治疗,狼疮肾炎 合并血小板减少 肺动脉高压 神经精神狼疮,狼疮肾炎,狼疮性肾炎,属于SLE的严重临床表现 常于病初5年内发生 在5-25%的患者中为最初临床表现 文献记载的患病率为 30-50% 如果所有SLE患者均进行肾穿刺，则有超过95%的患者呈现组织病理学变化,肾穿刺,为何要进行肾穿刺?,光学显微镜检查 形态学 细胞增殖 血管 坏死/新月体,2. 免疫荧光 Ig (IgG, IgM IgA)沉积 补体(C3, C1q)沉积 沉积于何处? 何种沉积?,3. 电子显微镜 免疫沉积物的定位 基底膜 足细胞,狼疮性肾炎的三种治疗方案,NIH方案 环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6 随后每 3个月重复1次，共2年 强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量 欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010) Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年 甲基强的松龙750 mg i.v. x 3 强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel) MMF 1-3 g/天 强的松龙, 逐渐减量,狼疮性肾炎的WHO分型 (1995年),I 正常 II 系膜病变性 III 局灶性节段性 IV 弥漫增生性 V 膜性 VI 肾小球硬化, 终末期 (Churg et al Classification and atlas of glomerular diseases (NY, Igaku-Shoin) 1995;151-79),New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 2004,LN治疗,1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。 形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。 2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化，和治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等,狼疮性肾炎的治疗(2),狼疮性肾炎的三种治疗方案,NIH方案 环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6 随后每 3个月重复1次，共2年 强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量 欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010) Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年 甲基强的松龙750 mg i.v. x 3 强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel) MMF 1-3 g/天 强的松龙, 逐渐减量,各种治疗方案带来的启示,欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比较 就肌酐浓度升高1倍或终末期肾病(ESRD)而言，两种方案并无差异 早期良效对于长期预后至关重要 MMF方案和NIH方案的5年随访结果比较 ESRD的发生率越低, 感染的发生率也越低 就肌酐浓度升高1倍和无复发生存而言，两种方案并无差异 前者在非裔美国患者中疗效更佳,狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗十年随访,Houssiau FA et al Annual Rheum Dis. 2009.,狼疮性肾炎的治疗(4),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE): Lupus Nephritis,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(5),狼疮性肾炎,肾活检 确定疾病诊断 评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变 确定预后 制定治疗方案 尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差 6月内24小时蛋白尿下降至1g和肌酐降低提示预后良好,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(6),肾炎预后 肾活检 尿沉渣分析 蛋白尿 肾功能 免疫学检查（抗ds-DNA、C3）价值低，仅作辅助信息,综合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(7),狼疮肾炎续惯治疗,激素联合免疫抑制剂 诱导缓解期较强的免疫抑制治疗 维持治疗期长期的较低的免疫抑制治疗维持 长期疗效仅CTX疗效明确，但副作用较多 中短期霉酚酸酯相比CTX疗效相当，毒性较小 对重症狼疮肾炎，尚不能替代静脉应用激素联合CTX 诱导缓解治疗应密切观察，6个月无效应考虑更积极治疗 维持治疗用于不耐受Aza或Aza治疗后复发 缓解后复发不常见，但应密切随访,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(8),Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis: Patient Survival,Contreras G et al, NEJM 2004, 350:971-80,狼疮性肾炎的治疗(9),不同时期LN病人的肾脏生存曲线 (上海仁济医院风湿科),Log rank test P=0.0223,狼疮性肾炎的治疗(9),Suspected nephritis (abnormal urinalysis, Impaired renal function),Kidney biopsy,Proliferative nephritis,Moderate-to-severe,MMF,Response,No response,MMF or AZA,Severe,Pulse IV-CY,No response,Response,AZA or MMF (or IV-CY),? Rituximab ? Calcineurin inhibitors,Control blood pressure (ACE inhibitors or ARBs) and other cardiovascular risk factors,Induction,Maintenance,Ann Rheum Dis Bertsia,et al.2020;69:1603,Management of proliferative (class III-IV) lupus nephritis.,LN治疗：问题,LN应该治疗多久？ 可否停用免疫抑制剂？,2003年1月，IV型,2005年11月，I型,肺动脉高压,发生率为5%-14% 平均生存时间为2.3年 临床表现活动后气促、胸痛、乏力、心悸、下肢浮肿等，常伴有雷诺氏现象 多普勒心彩超可进行筛查 确诊需经右心导管检查，平均肺动脉压静息状态大于25mmHg或运动状态大于30mmHg,肺动脉高压的治疗(1),主肺动脉段突出,周边血管减少 （剪枝现象）,右室增大凸向 胸骨后空间,肺高压的胸片发现,肺动脉高压的治疗(2),肺动脉高压。肺动脉干明显增粗，约为同平面升主动脉直径1.5倍。 3D重建显示右下肺动脉明显迂区、成角，管径粗细不一,肺动脉高压治疗(3),肺动脉高压的治疗,应针对不同情况进行 如合并有明确的其它引起肺高压疾病，相应处理（改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染） 类固醇激素、环磷酰胺、环孢霉素A 同时按心功能级别（参照纽约心脏协会的心功能评定标准）选择使用钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗 靶向药物治疗（波生坦，万他维）,肺动脉高压治疗(4),肺动脉高压分级治疗,肺动脉高压治疗(5),PAH预后 预示存活差的因子：其他建议,高风险,低风险,肺动脉高压治疗(6),重度CTD相关PAH治疗?,前列环素 内皮素受体阻滞剂 免疫抑制治疗 疗效?,肺动脉高压治疗(13),严重神经精神狼疮 弥漫性神经精神狼疮 癫痫发作 横贯性脊髓炎 必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。,神经精神狼疮(1),治疗,大剂量糖皮质激素 免疫抑制剂 鞘内注射 其他 抗癫痫药物 抗精神病药物（与精神科医生配合） 注意加强护理，避免自杀、伤人等事件的发生,神经精神狼疮(2),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):,CNS-Lupus,神经精神狼疮(3),尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊NPSLE， 注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断 依赖临床病史、试验室检查、神经精神表现、影像学检查、CSF、EEG等联合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(5),SLE伴神经精神表现时需回答的关键问题,Key question in SLE patients with neuropsychiatric manifestations52,重症SLE的治疗,血小板减少症 与疾病活动相关：控制疾病活动 与疾病活动无关 PLT5万/mm3 ：无需治疗 PLT3万/mm3 ：积极治疗,难治性血小板减少性紫癜,plt5万/mm3,常规激素治疗无效（1mg/kg/d) 骨髓象增生通常活跃，常有巨核成熟障碍（增生不良者，预后差） 外周血可出现抗血小板抗体,难治性血小板减少性紫癜的治疗,加大激素用量：2mg/kg/d VcR 1mg, ivgtt, qwk3-6次 IVIG 400mg/kg/d5d 骨髓增生好，还可试用CTX/RTX 其他：达那唑、三苯氧胺、VitC等，内科保守治疗无效，可考虑脾切除,弥漫性出血性肺泡炎*,死亡率极高（98%） CTX、呼吸机使用均与预后负相关 部分病人起病无咯血（支气管镜可明确） 极易合并感染 常同时表现大量蛋白尿,弥漫性出血性肺泡炎的处理,早期发现、及时诊断 SLE病情系