药理学总论.ppt

药理学 第一篇 总论,第一章 绪言,一、药理学的性质和任务 药物（drug）：用于预防、治疗、诊断疾病的化学物质。 毒物（poison） 药学：覆盖生药学、药物化学、药物分析、药剂学、药理学与毒理学、微生物与生物制药6个二级学科,一、药理学的性质和任务（2）,药理学（pharmacology）是研究药物和机体相互作用规律的一门学科。 药理学的学科任务 阐明药物作用机制、提高药物疗效及用药的安全性、为临床合理用药提供科学依据， 研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。 协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律,药理学科包括,1、药物效应动力学（pharmacodynamics），简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其作用规律，阐明药物防治疾病的机制。 2、药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学，主要研究机体对药物的作用（药物动力学）的基本规律。包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。 药效学与药动学是同时进行，相互联系的2个过程。,学科任务,阐明药物的药效学及药动学，为药物的合理和正确使用，提高药物防治疾病的效果提供理论基础。 研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。 协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律,二、 药理学的发展简史,（一）传统本草学阶段 公元一世纪：我国神农本草经收载药物365种；埃及的埃伯斯医药籍（EbersPapyrus） 公元695年：新修本草收载药物884种，世界第一部药典 公元1596年：本草纲目收载药物1892种，1160幅插图、上万条药方,（二）近代药理学阶段,英国解剖学家W.Harvey （1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元 意大利生理学家F.Fontana （1720-1805）对千余种化合物进行了毒性测试（动物实验）活性成分选择作用于机体某个部位。 德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实该理论。,德国R.Buchheim(1820-1879)建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。 其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。 英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出“受体原”的药物作用学说。,（三）现代药理学阶段,大约从20世纪开始，人工合成化合物及天然有效成分改造 人工合成新药：如德国微生物学家P.Ehrlich（1909）从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新药砷凡纳明； 德国Domagk（1935）磺胺药； 英国Florey（1940）在Fleming（1928）基础上，分离出青霉素。,近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。 药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制，也促进了分子生物学本身的发展。 药理学的众多分支：生化药理、分子药理等 分子药理学（molecular pharmacology）是一门新兴的科学，它是随着基因组的研究，受体学说的发展而发展起来的学科 临床药理学（clinical pharmacology）,意大利生理学家F.Fontana （1720-1805） 对千余种药物进行了毒性测试（动物实验）活性成分选择作用于机体某个部位。 德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实该理论。 德国R.Buchheim(1820-1879)建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。 其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。 英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出“受体原”的药物作用学说。,人工合成新药：如德国微生物学家P.Ehrlich（1909）从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明；德国Domagk（1935）磺胺药；英国Florey（1940）在Fleming（1928）基础上，分离出青霉素。 近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。 药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制，也促进了分子生物学本身的发展。 药理学的众多分支：生化药理、分子药理等 基因药理学是一门新兴的科学，它是随着基因组的研究，受体学说的发展而发展起来的学科,三、药理学的研究内容及方法（1）,桥梁学科：既是连接基础医学与临床医学的桥梁，也是连接医学与药学的桥梁。 药理学它以生理学、生化学、免疫学、微生物学、病理学等医学基础学科为基础，运用药剂学、药物化学、药物分析等，阐明药物的作用机制及不良反应；同时为新药设计和指导临床合理用药提供理论基础的桥梁科学。,药理学的研究内容及方法（2）,药理学 是一门实验性学科，即在严格的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。 临床药理学（clinical pharmacology）是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化实际疗效，是基础药理学的后继部分。,四：新药药理学研究,新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究（和售后调研）。 一、临床前研究：是新药能否进入临床的先决条件，在动物上进行。 包括：药效学、一般药理学、药动学及毒理学研究等，临床前研究是要弄清新药的作用谱、特点及可能发生的毒性反应，保证用药安全。,二、临床药理试验,包括、期临床试验（clinical trials） 期临床试验：临床研究首先在2030例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出安全剂量、并进行药动学研究。 期临床试验：选择有特异指征的病人，注意观察新药的治疗效果及不良反应，注意随机分组及对照受试病例数一般在200300例， 期临床试验：新药上市前扩大的临床试验，用药方法与常规药物治疗学方法，以进一步确定药物的安全性和有效性。受试病例数一般在300例以上。,期临床试验：售后调研,是指新药问市后进行的社会性考查与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例）。药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的历史性评价。,New Drug Discovery and Development,0 2 4 6 8 10 12 14 years,Preclinical testing: Compounds are evaluated in laboratory & animal studies for safety, biological activity,Phase I: Evaluates safety and dosage in 20 to 100 healthy humans,5,000 compounds evaluated,5 compounds enter clinical trials,Phase II,Phase III,Phase II: Assesses effectiveness and looks for side effects in 100 to 500 patients,Phase III: Confirms effectiveness and monitors adverse reactions from long-term use in 1,000 patients,Review and approval by Food & Drug Administration,1 compound approved,10 compounds enter Preclinical studies,Drug,Drug Discovery,Preclin. Devel- opment,Phase I,Clinical Failure,198 new chemical entity (NCE),T. Kennedy, Drug Discovery Today, (1997),39% ADME properties,10% adverse effect in man,5% others,11% animal toxicity,30% lack of efficacy,5% commercial reasons, 60% failure due to ADME/Tox!,五、学习目的、方法和要求,目的： （1）掌握药物作用和作用机制 （2）理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。 方法和要求 理论联系实际；理解药物作用规律、药物分类、重点药物掌握、同类药物比较 重视药理学实验，方法掌握与实验数据的合理分析，加深对理论知识的掌握 药理学是一门不断发展的学科，注重知识掌握与更新,第二章 药效学概论,第一节 药物作用的基本规律,一、药物作用的性质与方式 （一）药理作用的性质 药物的分子特性： 分子量多在1001000，有一定脂溶性和水溶性 药物作用（drug action）药物与机体组织间的初始作用（直接作用）； 药物效应（drug effect）由直接作用所引起的机体器官功能的改变（间接作用）,兴奋作用与抑制作用： 使机体生理、生化功能增强的作用称为兴奋作用（stimulation or excitation）； 引起兴奋作用的药物称兴奋药（stimulators or excitants） 使机体功能减弱的作用称为抑制作用（depression or inhibition） 引起抑制作用的药物称抑制药（depressants or inhibitors）。,（二）药物作用的方式,局部作用与吸收作用 药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用（local action）；当药物吸收入血流后分布到有关部位发挥的作用称为吸收作用（absorptive action）或全身作用（general action）、系统作用（systemic action）。,二、药物作用的选择性和两重性,（一）药物作用的选择性 药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用，这种作用称为 selectivity 选择性高是由于药物于组织亲和力大，且组织细胞对药物亲和力高，为多数药物发挥治疗作用的基础,（二）药物作用的两重性,治疗作用与不良反应 治疗作用（therapeutic action）：符合治疗目的或能达到防治效果的作用，包括 （1）对因治疗（etiological treatment） （2）对症治疗（symptomatic treatment） （3）补充治疗（supplementary therapy） 不良反应（untoward reaction or adverse reaction）：与防治目的无关甚至有害的的作用，其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。,副作用（side effect or side reaction）：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关甚至有害、但对组织器官无损害的作用。 毒性反应（toxic reaction）：指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用，机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。 急性中毒（acute toxicity）与慢性中毒（chronic toxicity） 过敏反应（allergy reaction）又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。,后遗效应（residual effect）：听要后血药浓度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应 继发反应（secondary reaction）：是继发于治疗作用所出现的不良反应。 停药反应（withdrawal reaction）长期应用某种药物，突然停药导致病情恶化 特异质反应（idiosyncrasy）：超敏或极不敏感。如司可林对先天性假性chE缺乏,依赖性（dependence） 生理依赖性（physical dependence） 成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状 戒断综合征 精神依赖性（psychologic dependence）习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。 致畸作用（teratogenesis）：沙利度胺事件 致癌作用（carcinogenesis）与致突变作用（mutagenesis）,三、药物作用的构效关系与量效关系,(一）药物的构效关系 药物产生的生物活性是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。狭义的构效关系(Structure-activity relationships,SAR)是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。,药物的构效关系,对受体亲和力：ADNAISOP 如己烯雌酚与雌二醇（23：1） S-雌二醇与R-奈普生（28：1） 奎宁与奎尼丁 氯霉素 普萘洛尔,定量构效关系,定量构效关系(Quantitative structure-activity relationships,QSAR)是由SAR发展而来的，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。Hansch方程 ；Topliss 决策树方法；Free-Wilson方法；分子连接性方法 ；模式识别(pattern recognition)法,（二）药物的量效关系,药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-response relationship）。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系。 1、量反应（grade response）：药理效应强弱以数或量的分级来表示 最小有效浓度（minimum effective dose或剂量）：能引起药物效应的最小浓度（或剂量），亦称阈浓度（threshold）。 最大效应（maximum effect，Emax）：药物效应强度的最大值，继续增加药物剂量而效应不再继续上升，也称为效能（efficacy）:取决于药物的内在活性和药理作用特点；此时的药物剂量称为极量,最小中毒量（minimum toxic dose）：出现中毒症状的最小剂量 治疗量：药物治疗剂量范围，介于阈剂量与极量之间 常用量：临床药物治疗的常用剂量。 效价强度与半效作用量（1/2Emax,ED50），用于药物效价比较,（2）质反应（quantal response） 半数有效量 是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量,分别用半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量（ED50）表示。如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量（LD50）表示。 治疗指数TI（therapeutic index） LD50/ ED50 安全指数（safety index） LD5/ ED95 安全界限（safety margin） （ LD1-ED99）/ ED99 安全范围（margin of safety ） 最小有效量/最小中毒量,第二节 药物作用的靶点,指药物与机体生物大分子的结合位点，目前常作为药物筛选的靶标 目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。,Science, 2000, vol. 287, 1962,Biochemical Classes of Drug Targets of Current Therapies,Receptor Enzymes Hormones & Factors DNA Nuclear Receptors Ion Channels Unknown,45% 28% 11% 2% 2% 5% 7%,N = 483,17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960,治疗药物的作用靶点,治疗药物的作用靶点总数483,疾病治疗靶标的革命 Therapeutical Target Revolution,人类基因组 蛋白质组 结构基因组 生物信息学 药物治疗靶标 已知靶标 500 药物 7000 新的靶标 新的药物,Human Genomes 30000,Druggable Genomes 3000,Drug Targets 6001500,Disease-Modifying Genes 3000,BIOINFORMATICS,CHARACTERIZATION,SEPARATION,PROTEOMICS,Interesting Biology,二、药物作用机制,药物的作用机制（mechanism of drug action）：研究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。 （一）非特异性药物的作用机制 主要与药物的理化性质影响机体的理化反应，如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿等 （二）特异性药物的作用机制 主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团（如受体、酶、离子通道、载体等）结合，引起机体生物学反应及功能改变。,参与或干扰细胞代谢 如铁盐补血、胰岛素治糖尿病、5-氟尿嘧啶抗癌作用。 影响生理物质转运 例如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。 对酶的影响 如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌） 作用于细胞膜的离子通道 细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。 影响核酸代谢 影响免疫机制,药物作用与信号转导,药物的构效关系,对受体亲和力：ADNAISOP 如己烯雌酚与雌二醇（23：1） S-雌二醇与R-奈普生（28：1） 奎宁与奎尼丁 氯霉素 普萘洛尔,一、血药浓度的时间过程,图2-5 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线,t(h),C(mg/L),Cmax,AUC,Tmax,（一）时量曲线,第三节 受体,一、受体的概念 受体理论的提出与发展： 英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出“受体原”，为最早提出的受体假设 Ehrich提出“锁与钥匙”学说 Clark：结构特异性与量效关系 N胆碱受体、第二信使 受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明。,二、受体的特性,受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。 配体（ligand）能与受体特异性结合的物质 受点（receptor site） 受体与配体间的结合：分子间力 受体仅是一个“感受器”，对相应配体有极高的识别能力。 受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右,2、受体的特性,（1）特异性：特异性识别、结构相适应 （2）敏感性：很低浓度配体可产生显著效应 （3）饱和性及竞争性结合： （4）可逆性： （5）多样性：同一类型受体可广泛存在不同细胞产生不同的效应，是受体亚型分类的基础,三、受体类型与亚型,（一）受体类型 受体及亚型的命名：兼用药理学与分子生物学的方法 1、根据受体的存在部位，分3类： 细胞膜受体、细胞 浆受体及细胞核受体 2、根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类:,1. 含离子通道的受体（channel-linked R）又称直接配体门控通道型受体或离子带受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。 如N型乙酰胆碱受体 及脑内脑中氨基丁酸(GABA)受体 等 2G-蛋白偶联受体 这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用,(3)具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosine kinase-linked receptors） 这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性 ,如胰岛素等生长因子，主要发挥促进细胞生长分化等效应 （4）调节基因表达的受体（regulate genescription receptors）：主要位于细胞内，如： 甾体激素受体（细胞浆）与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及活性蛋白增生。 甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。触发的细胞效应很慢。需若干小时。,四、受体调节,受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化，称受体调节（receptor regulation） 向下调节 （down regulation）及向上调节 （up regulation）：受体数量的变化 同种调节（homospecific regulation）和异种调节heterospecific regulation） ：被调节受体的种类是否相同,五、受体学说,（一）占领学说： clark1937年首先提出： 药理效应与受体被占领的数目成正比 （二）备用受体学说及速率学说 备用受体学说：50年代ariens 及Stephenson修正占领学说：药物发挥作用必须具备2种特性，即亲和力（affinity）和内在活性（intrinsic activity） 储备受体（spare receptor）、沉默受体（silent receptor）等概念 速率学说（rate theory）：Paton（1961）提出，认为药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数（k1）及解力速率常数（k2）有关,（三）变构学说和受体动力学,变构学说（allosteric theory）或二态学说（two state theory）：受体至少有2种构象状态，即无活性的静息态（resting state，R）及有活性的激活态（resting state，R*） A+R* AR*效应（A：激动剂） B+R BR 无效应（B：拮抗剂） 能动受体学说（motile receptor theory）：Greaves（1977）,六、药物与受体作用的动力学,（一）激动剂（agonist）也称完全激动剂（full agonist）：亲和力和内在活性都很大，能激活受体，产生最大效应（Emax）的配体或药物 量效关系 E= EmaxD/（ED50+D） Emax 效应 1.0 1/E Emax %Emax 0.5 药物浓度Dmol/L logDmol/L 1/KD 1/D,Interaction between drug and receptor,Interaction between drug and receptor,When DKD，DR / RT = 100%，reach the largest efficiency. That is DR max = RT. When DR / RT = 50%，KD = D. KD is the inverse ratio to the affinity between D & R. pD2 = -log KD, pD2 is the direct ratio to the affinity between D & R.,When pD2 (affinity index) is equal to each other, the equation is like below: 1 pD2 2 (intrinsic activity) When pD2 of drug A is the same as that of drug B, effect of drug is decided by . When of drug A is the same as that of drug B, effect of drug is decided by pD2.,( 01),Affinity : A=B=C intrinsic activity : ABC,Affinity : XYZ intrinsic activity : X=Y=Z,受体激动药,用药物受体复合物的解离常数 （KD）的倒数或用pD2(pD2=-logKD)来表示。KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的摩尔浓度。KD或pD2表示亲和力，KD或pD2表示亲和力。,直线化公式（图） 1、双倒数图 2、Scatchard 1/E,-1/KD 1/D,1/RT,KD/RT,-1/KD,LR LRmax,L/LR,LRmax/KD,部分激动剂（partial agonist）具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合仅能产生较弱的效应 EAB 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Amol/L 0.1 1.0 10 100 1000,受体动力学2药物分类,(二）竞争性与非竞争性拮抗剂,受体拮抗剂（药）虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，=0，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动药的作用。 竞争性拮抗剂 能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的 ，使量效曲线平行右移（Emax不变） 非竞争性拮抗剂： 与激动剂作用于不同部位，或以共价键结合 拮抗参数pA2： 拮抗药使加倍浓度的激动药只能引起原有浓度激动药的反应水平时的摩尔浓度的负对数。,竞争性拮抗,非竞争性拮抗,Pharmacodynamics,内容 药物的基本作用和效应：器官功能的升高或降低，即兴奋和抑制，组织形态的改变。药物作用的选择性和可逆性，药物作用的临床效果，即治疗作用和不良反应。药物作用原理：可认识性。药物作用原理的多样性；受体和配体的概念，受体在药物作用中的意义，亲和力，内在活性，pD2，受体激活至效应器反应的中间过程；反馈的生理意义。激动药，部分激动药，对抗药的共性与个性，拮抗参数pA2，药物的构效关系。药物作用的量效关系：质反应与量反应。量效关系曲线，作用强度与最大效应，半数效应量，阈剂量，治疗量，极量，中毒量及致死量。,一、血药浓度的时间过程,图2-5 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线,t(h),C(mg/L),Cmax,AUC,Tmax,（一）时量曲线,药物的构效关系,对受体亲和力：ADNAISOP 如己烯雌酚与雌二醇（23：1） S-雌二醇与R-奈普生（28：1） 奎宁与奎尼丁 氯霉素 普萘洛尔,第四章 影响药效的因素,Chapter 4,目的 了解影响药物作用的因素及合理用药的原则。 内容 影响药物作用的因素包括有：药物剂型，给药途径，联合用药，相互作用，个体差异，过敏反应，机体生理及病理状态，病原体抗药性及环境因素等。合理用药的原则。,第一节 机体方面的因素,一、年龄 及体重 1、婴幼儿小儿 特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，与成年人有巨大差别，对药物的反应一般比较敏感。新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低， BBB不健全,2、老人 血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，水溶性药物分布容积较小而脂溶性药物分布容积较大。肝肾功能下降，对老人对许多药物反应特别敏感，例如中枢神经药物易致精神错乱，心血管药易致血压下降及心律失常，非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗M胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等 （二）性别 女性特点：脂肪比例高；体液相对较少 注意月经、妊娠、分娩、哺乳期特点,二、功能和病理状态的影响,（一） 功能状态 如强心甙、解热镇痛药 （二）病理状态：可使机体的机能状态改变，从而影响药物的作用 1、肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率，可以适当延长给药间隔及（或）减少剂量加以解决。 2、营养状态 3、其他疾病：如心衰时药物在胃肠吸收减少、分布减少、消除减漫。酸碱平衡失调、电解质紊乱、发热等,三、个体差异和遗传因素,（三）个体差异：在基本条件（年龄、性别、体重、营养、生活条件等）相同情况下，不同个体仍可出现对药物反应的量与质的差异，称为个体差异（individual variation）。 1、量的差异 （1）高敏性（hypersensitivity）：个别病人对于某种药物的作用特别敏感，用较小的剂量就可产生较明显的药理作用，称为高敏性。 （2）耐受性（tolerance）： A：先天耐受性：少数病人对某种药物的敏感性很低，用一般常用量无效，用到中毒量也不出现中毒症状。 B：后天性耐受性：重复应用某些药物后，机体对这些药物的敏感性逐渐降低。 C：耐药性病原体对药物的敏感性逐渐降低，称为耐药性（或抗药性）。,2、质的差异：如过敏体质或特异（体）质 （二）遗传因素 特异质：遗传性生化缺陷病者在服用某些药物时，可产生某些特殊的反应，如极度敏感或不敏感、与一般人不同的药物反应。可能原因： 1、药物吸收或分布异常 （1）吸收异常：如恶性贫血病人VitB12吸收 （2）分布异常：原发性血色素沉着病：组织transferrin过饱和 2、代谢过程异常：先天性遗传异常对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。,特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释 。遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型(EM) 及慢代谢型(PM)。 如异烟肼的乙酰化、遗传性假性ChE缺乏时琥珀胆碱作用时间延长 3、遗传性高铁Hb血症 缺乏高铁Hb还原酶，避免使用硝酸盐、亚硝酸盐及磺胺药 4、药物引起的溶血性贫血 红细胞G-6-PD缺乏导致还原性谷胱苷肽 醋胺酚、Aspirin、奎宁、磺胺药VitK等可能引起溶血,四、种属差异,（一）动物种属差异 多表现为量的差异，亦有质的的差异 如哌替啶消除速率常数：人0.17-1；犬0.8 -1； 吗啡对人、犬、大鼠、小鼠行为抑制，对猫、马、虎兴奋 （二）人种或民族差异,第二节药物方面的因素,一、剂量和剂型的影响 （二）剂型 不同药剂所含的药量虽然相等，即药剂当量相同，药效强度不尽相等。因此需要用生物当量，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，作为比较标准。 口服给药吸收速率：水溶液散剂片剂。新剂型：缓释制剂、控释制剂 等,二、给药途径及反复用药的影响,（一）剂量 同一药物不同剂量或浓度时，作用强度不同，有时用途也不同 （二）给药途径：给药途径不同，可影响药物吸收的速度和量及作用快慢与强弱，有的甚至产生完全不同的作用。不同给药途径药物的吸收速度不同，一般规律是静脉注射（快于）吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮。 （三）给药次数和间隔时间：多数药物可按半衰期长短来给药，通常给药间隔时间约为一个半衰期。 机体的昼夜节律 （四）疗程、停药等,三、反复用药,1耐受性： 连续用药后机体对药物的反应强度递减 快速耐受性（tachyphylaxis） 药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。 交叉耐受性（cross tolerance） 2抗（耐）药性（resistance） 病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低 3药物依赖性,四、联合用药及药物相互作用,（一）影响药动学的相互作用 1、妨碍药物吸收 （1）胃肠道pH改变 （2）形成络合物 （3）影响胃排空及肠蠕动 如：促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗M胆碱作用药物能延缓药物吸收。,2、血浆蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换，如香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换。与亲和力有关 3、肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英、乙醇等能增加在肝转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使药效加强。,4、肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应， 丙磺舒可增加青霉素的疗效。,（二）影响药效学的相互作用,1、协同作用 联合用药后疗效增加增强的称为协同作用。协同效果等于各药作用相加总和的称为相加作用；如协同效果大于各药相加总和的称为增强作用。增敏作用：一种药物可是组织或受体对另外一种药物的敏感性增加 2、联合用药后疗效减弱减弱的称为拮抗作用。 机制：药理性拮抗：作用相同受体：IC50、PA2概念；（2）生理性拮抗：作用生理作用相反的不同受体 （3）生化性拮抗：如对P-450影响； （4）化学性拮抗：如重金属中毒二巯基丙醇络合 肝素鱼精蛋白,五、合理用药原则,合理用药（rational drug use）指临床用药防治疾病时，根据病人的具体情况合理选择药物种类、剂型及配伍。 1、明确诊断 2、严格掌握适应症和禁忌症 3、合理选择药物剂型及给药途径 4、确定剂量疗程 5、科学合理的药物配伍,1.内啡肽系列,（1）内啡肽系列成员：、内啡肽等，N-端1-16位氨基酸序列相同,1-5位为Met-ENK,只是C长度不同,共同前体为前阿片促黑素皮质素原,即都是POMC衍生物。人的POMC翻译后加工有组织特异性：在腺垂体，主要被加工成ACTH、-LPH和-内啡肽；在垂体中间叶，则主要被加工成-MSH、CLIP(中间叶促皮质样肽)和乙酰化-内啡肽。 脑内POMC神经元主要位于下丘脑，轴突投射到正中突起、视前区、腹内侧核及蓝斑等处。主要生成-内啡肽，、受体。 （2）POMC的结构基因：人POMC基因结构已经清楚，为单拷贝基因，有三个外显子和两个内含子构成。定位于第2号染色体，长7665bp。,大鼠POMC基因结构,构成割裂基因的DNA序列分为两类：编码序列称为外显子(exon)，它是基因中对应于mRNA序列的区域；非编码序列称为内含子(intron)，它在mRNA中是不存在的。一系列交替 存在的外显子和内含子就构成了割裂基因，割裂基因的两端起始和结束于外显子，即一个基因如果有n个外显子，则相应的内含子有n-1个。,第一节 药物的体内过程,第三章 药物代谢动力学,药物的体内过程 DRUG PROCESS,药 物,血液循环中药物浓度,靶组织上受体部位的药物浓度,吸收 ABSORPTION,分布 DISTRIBUTION,消除 ELIMINATION,代谢 METABOLISM,排泄 EXCRETION,药理效应EFFECTS,一、药物跨膜转运,通过生物膜的运动称为转运（transport） 生物膜的结构与功能 : 生物膜的结构是液态的脂质双分子层中，每一个脂质分子均具有亲水性和疏水性特点，磷酸甘油基为亲水端，脂肪酸链为疏水端，两个脂质分子的亲水性端成为膜的内外面，构成膜的双分子层基本骨架，中间形成膜的疏水区。 中间镶嵌着具有各种生理功能的可移动的球形蛋白质，分为表在性蛋白质（吞噬作用和胞饮作用）和内在性蛋白质（主动转运） 。,药物跨膜转运,药物转运方式:可分为被动（passive transport）和载体转运（carrier-mediated transport）两大类型 1、被动转运 1）滤过：又称为膜孔过滤（filtration through pores） 各种细胞膜的孔经大小不同，如肾小球及毛细血管内皮的细胞膜孔径较大，可达40 ，但大多数细胞膜孔径仅约4 ，因此，相对分子质量（即分子量）大于100 200的物质常不能通过，只有某些离子、水及水溶性小分子可通过，药物通过肾小球膜就是滤过的一个例子。 2）简单扩散（simple diffusion）： 生物膜具有类脂质特性，脂溶性药物可溶于脂质而透过生物膜。药物的油/水分配系数越大，在脂质层的浓度越高，就越容易扩散。药物的解离度的影响。,药物跨膜转运,1、被动转运 A）Ficks 定律： A x 扩散系数 扩散速度 = （C1-C2） T B）Handerson-Hasselbalch方程： HA = H+ + A- （弱酸性药物） H+ A- A- Ka = = 10 pH -pKa HA HA,药物跨膜转运,2、载体转运 1）主动转运（active transport) 膜上载体对药物有特异选择性；药物可以从逆浓度梯度或电化学梯度通过生物膜；需要消耗细胞能量。 2）易化扩散（facilitated diffusion） 膜上载体对药物有特异选择性；药物的转运是顺浓度梯度进行的，不耗能；浓度高时出现饱和。 3、其它 胞饮（pinicytosis）：生物膜以流动特点，以凹入部位吞没液滴和溶质，由水的空泡运走。,吸收 ABSORPTION,1、口服给药（oral,po) 优点：方便、经济、安全性较好。 局限性：生物利用度影响因素较多、胃肠刺激性、首过效应、 起效慢、医嘱依从性。 2、静脉注射给药（intravenous,iv) 优点：起效快、生物利用度及血药浓度高。 局限性：在医疗单位进行、不良反应、可溶性药物。 3、其它：肌内注射给药、舌下给药、直肠给药、吸入给药、体表给药。,分布 DISTRIBUTION,1、血浆蛋白结合（plasma protein binding) 2、血脑屏障（blood-brain barrier) 3、胎盘屏障 (placenta barrier),生物转化 BIOTRANSFORMATION,药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为生物转化（代谢）。药物体内生物转化后，目的是使其脂溶性降低、极性增加、易排出体外，达到消除“异物”的效果。,生物转化方式：药物生物转化可分为两个阶段，即I相阶段和II相阶段。I相阶段主要是通过氧化、羟化、还原、水解等反应，使药物分子上引入了某些极性基团，如-OH，-COOH，-NH2或-SH基等，增加其水溶性；II相阶段是结合反应，药物再通过与葡萄糖醛酸、硫酸或醋酸结合，形成水溶性复合物，从尿和胆汁排出体外 。,生物转化 BIOTRANSFORMATION,生物转化的主要酶系：主要发生在肝脏或其他组织细胞的内质网。药物的I相代谢主要局限于微粒体酶系统，而II相代谢酶主要在细胞浆（cytosolic），通常药物在细胞内质网通过I相代谢，然而在同一细胞浆进行II相代谢。 微粒体酶常称为药物代谢酶（简称药酶），是催化药物代谢过程中，该酶能将分子氧的一个氧原子还原成水，而将另一原子掺入药物分子，故又称单氧加合酶（monooxygenase）同时药物在代谢过程中需要分子氧和还原型辅酶II（NADPH），故又称为混合功能氧化酶（mixed-function oxidase），该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在= 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。,生物转化 BIOTRANSFORMATION,图 大多数的药物代谢酶具有遗传多态性,影响药物生物转化因素： 1、遗传因素：表型和基因型； 2、药物相互作用：诱导剂或抑制剂 ； 3、其他因素：如年龄因素、疾病因素等 。,生物转化 BIOTRANSFORMATION,排泄 EXCRETION,药物的排泄是药物体内消除的重要组成部分，因为药物的原型物或代谢物最终都要排出体外完成消除的过程。肾排泄与胆汁排泄是最重要的途径。 1、肾排泄（renal excretion）： A）肾小球滤过（glomerular filtration）； B）肾小管分泌（secretion）； C）肾小管的重吸收（reabsorption）； 2、胆汁排泄,第二节 速率过程,速率过程与速率常数,一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数 零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数,表1 一级动力学vs零级动力学,房室模型(compartment model),概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。 接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关 封闭系统与开放系统,一室模型vs二室模型,一室模型,二室模型,C，V,X0,K,中央室 XC，VC,X0,K10,周边室 Xp，Vp,K12,K21,一室模型vs二室模型（静脉注射）,K代表消除速率常数,静注一室一级动力学模型,t(h),t(h),C(ng/ml),log C,一房室模型 （血管外给药）,二房室模型 （血管外给药）,C，V,X0,K,中央室 XC，VC,X0,K10,周边室 Xp，Vp,K12,K21,一室模型vs二室模型,Ka,Ka,Ka代表吸收速率常数,血管外给药一室一级动力学模型,t(h),t(h),C(ng/ml),log C,A为经验常数，Ka为吸收速率常数,静注二室一级动力学模型,C(ng/ml),log C,t(h),t(h),相,相,血管外给药二室一级动力学模型,C(ng/ml),相,相,吸收相,t(h),t(h),log C,药动学参数,血