类风湿关节炎RA.ppt

类风湿关节炎治疗药物与药学监护,肖青青,类风湿关节炎（RA）概述,类风湿关节炎(rheumatoidarthritisRA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。,以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。,关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。,定义,特点,病理,血清中可出现类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等多种自身抗体。,血清,RA流行病学,本病以女性多发，男女患病比例约1 : 3； RA可发生于任何年龄，以30 50岁为发病的高峰； 我国大陆地区的RA患病率约为0.2% 0.4%； 全球各人种总发病率为1% 2%。,中华医学会风湿病学分会, 类风湿关节炎诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志, 2010,RA的病因和发病机理,未明 由基因、环境共同相互作用，引发体内一系列自身免疫反应和炎症反应，最终导致软骨和骨破坏,RA的病因和发病机理,RA的病因和发病机理-环境、易感因素,吸烟或其他形式的支气管压力 抗感染药物、病毒感染、牙周炎和胃肠道微生物等 环境和基因的相互作用,RA的病因和发病机理,确切病因未明,RA病理改变,滑膜炎(synovitis) 血管翳(pannus)：围绕关节间隙的正常滑膜继续增生肥厚并转化形成血管翳(pannus)，类似肿瘤的浸润性生长，造成关节破坏、畸形及功能障碍。 骨质疏松和关节变形：血管翳中的含有导致炎性渗出的腐蚀酶，侵袭关节软骨，导致关节间隙狭窄，同时对骨的侵蚀引起骨质疏松，而关节周围结构（韧带，肌腱）的破坏导致关节变形。,RA患者关节病理变化,正常人,RA患者,RA病理变化,RA关节症状,晨僵(morning stiffness) 痛与压痛 关节肿 关节畸形 特殊关节受累的表现 关节功能障碍,RA关节症状,晨僵(morning stiffness) 病变的关节在夜间静止不动后出现较长时间的(至少一小时)的僵硬，如胶粘着样的感觉。见于95%以上的患者，持续时间与关节炎症成正比，是病情活动指标之一。 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 关节痛往往是最早的关节症状 最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节 多呈对称性、持续性，但时轻时重 受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着,RA关节症状,关节肿胀(swelling) 多因关节腔积液及关节周围软组织炎症引起，病程长者可因滑膜慢性炎症后肥厚而引起肿胀 对称性 常见为腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节等 关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形，天鹅颈畸形，纽扣花畸形等,RA关节症状,峰谷畸形,RA关节症状,特殊受累 关节颈椎的可动小关节 颞颌关节 胸锁关节 环杓关节 髋关节,RA关节症状,关节受累的特点 小关节 近端指间关节、掌指关节、腕关节 对称性 早期可为单侧受累 持续性 6周，因病程而异 晨僵 1小时,RA关节外症状,全身表现 发热、乏力、体重下降 脏器受累 心脏、脾、肺、神经系统 血管炎 中小动脉受累多见 血管外膜病变为主 累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。,RA关节外症状,类风湿结节 是本病较特异的皮肤表现，出现在20-30% 患者 多位于关节隆突部及受压部位的皮下 大小不一、质硬、无压痛、对称性分布 提示本病的活动 与类风湿因子相关,RA实验室检查,血常规 血沉(ESR) C反应蛋白(CRP) 免疫复合物和补体 类风湿因子(RF) 关节滑液,RA实验室检查,血常规 可有轻至中度贫血 活动期患者可有血小板增高 白细胞数及分类多正常 血沉 观察滑膜炎症和疾病活动性的指标，无特异性 C反应蛋白 与疾病活动性有关 免疫复合物和补体 70患者可出现各种类型的免疫复合物急性期和活动期血清补体增高,RA相关自身抗体,名称 敏感性（%） 特异性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96,抗角蛋白抗体(AKA) 抗核周因子(APF)抗体 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA) 抗环瓜氨酸肽抗体 (anti-CCP),影像学检查,X线 双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义。 不适合早期诊断，晚期可作为金标准 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直,影像学检查,MRI MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。 超声检查 高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。,诊断要点,症状及体征为主 辅助检查为辅 正确运用诊断标准,RA诊断标准,1987年美国风湿病学院（ American college of rheumatology, ACR）,RA诊断标准,总分6 分以上可诊断RA,ACR/EULAR 2009年RA分级标准和评分系统,疾病活动程度判断,晨僵持续的时间 关节疼痛和肿胀的程度 关节压痛和肿胀的关节数 关节功能限制程度 急性炎症指标 血沉或反应蛋白 疲劳的严重性,常用RA病情活动度/疗效评估标准,Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854. Sesin CA, et al. Semin Arthritis Rheum.2005;35:185-196. Makinen H, et al. Clin Exp Rheumatology.2006;24:S22-S28.,常用RA病情活动度/疗效评估标准,ACR20；ACR50；ACR70 临床改善20的ACR标准(ACR20)：要求肿胀及触痛关节数改善达20%，且下列5个参数中有3个改善达20% ： 疼痛VAS 患者总体评估(PtGA) 医生总体评估(PhGA) 健康评估问卷(HAQ) 急性期反应物(ESR或CRP),Felson DT, et al. Arthritis Rheum.1993;36:729-40.,注：ACR 50、ACR 70的定义可以以此类推,疼痛评分,评估方法 在一个座标上显示病人的疼痛程度，称为视觉对照（Visual analog scale，VAS）法 以数字来记录疼痛程度，称为数字评估法 以文字来表达疼痛的程度，称为文字评估法 为临床医生设计的，以病人的脸部表情和神态来评估病人的疼痛程度，并用视觉对照的方式表达出来，称为医生评估法。,疼痛评分,VAS 作一个10cm长的座标，以座标的原点“0”为无痛，终点“10”为病人所能想象或者是自己一生中所感受过的最严重的疼痛。 要求病人在这个座标中为现有的疼痛找一个相应的位置并画一个点，然后用尺来测量从原点到疼痛点的距离来表示疼痛的程度。,病人自身综合评估（Patient self globe assessment）,代表了病人在得了类风湿性关节炎以后自身的病态感觉。如果将这种感觉用视觉对照的方法表达出来的话，可以作一个10cm长的座标，以生病前的自身感觉为原点“0”，以得病以后最差的病态感觉为“10”。 要求病人找出目前的病态感觉在这个座标上的所相应的位置，并画上一个点。如果这个点离原点的距离为5cm的话，病人的自身综合评估应为5/10。 有资料显示，病人自身综合评估是与类风湿性关节炎疾病活动性最为相关的一项评估指标。,机体功能评估,最常用的是健康评估问卷（Health assessment questionnaire, HAQ）和关节炎影响指数（Arthritis impact measurement scale, AIMS）。 健康评估问卷包括HAQ评价了患者在8个不同的功能领域完成任务的困难程度。HAQ的组成包括：穿衣和梳理、起立、进食、行走、个人卫生、触物、握物和其它日常生活行为，如吸尘、上下车和跑腿等。 关节炎影响指数则要询问关节疼痛、关节功能、生理状态、心理状态和社会活动等9项39个问题，医生还需要经过计算，将病人的回答换算成指数以后，才能对机体功能作出评估,健康评估问卷（HAQ）,HAQ,8个大项，20个问题 每题0-3分 0分：毫无困难 1分：有些困难 2分：很困难或需要协助 3分：无法完成 需要借助工具才能完成的也评为2分 HAQ总分为8个大项各取最低问题得分的平均值，总分介于0至3分,健康评估问卷（HAQ）,DAS/ DAS28定义的疾病活动度,人体28个（组）关节的压痛计数，肿胀计数，ESR或CRP的水平以及病人的自身综合评估四个项目，应用一个复杂的公式加以运算，最后得出一个分数，用来评估类风湿性关节炎的疾病活动性。 http:/www.das-score.nl/das28/en/,DAS定义的疾病活动程度,缓解,低度活动,中度活动,高度活动,Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8. Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854.,DAS/ DAS28定义的疾病活动度,双侧肩关节（n2） 双侧肘关节（n2） 双侧腕关节（n2） 双侧掌指关节（n10） 双侧近端指间关节（n10） 双侧膝关节（n2）,颞颌 (Temporomandibular),胸锁 (Sternoclavicular),肩 (Shouler),肘 (Elbow),腕 (Wrist),掌指 (Metacarpophalangeal),近端指间 (Proximal interhalangeal),远端指间 distal interhalangeal),肩锁 (Acromioclavicular),髋 (Hip),膝 (Knee),跖趾 (Metatarsophalangeal),近端趾间 (Proximal interhalangeal, toe),踝 (Ankel),跗骨 (Tarsus),图解关节,28,44,66关节图解,28 关节,44 关节,66 关节,DAS28的计算公式,基于28个关节的4种DAS(DAS28)计算公式 DAS28(4) = 0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR) + 0.014*GH DAS28(3) = 0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR)*1.08 + 0.16 DAS28-CRP(4) = 0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.36*ln(CRP+1) + 0.014*GH + 0.96 DAS28-CRP(3) = 0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.36*ln(CRP+1)*1.10 + 1.15 注： sqrt: 开平方根; ; Ln或ln: 取自然对数; t或TJC: 压痛关节计数; sw或SJC: 肿胀关节计数; ESR: 血沉(mm/小时); CRP: C反应蛋白; GH: 总体健康评估或病人基于100 mm视觉模拟尺(VAS)对疾病活动度进行评价,DAS28计算举例,DAS44的计算公式,基于44个关节的4种DAS计算公式 DAS(4) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(sw44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.0072*GH DAS(3) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(sw44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.22 DAS-4(crp) = 0.54*sqrt(RAI)+ 0.065*SJC44 + 0.17*ln(CRP+1) + 0.0072*GH + 0.45 DAS-3(crp) = 0.54*sqrt(RAI)+ 0.065*SJC44 + 0.17*ln(CRP+1) + 0.65 注： sqrt: 开平方根; Ln或ln: 取自然对数; RAI: 用“Ritchie关节指数”计算的压痛关节数; sw或SJC: 肿胀关节计数; GH: 总体健康评估或病人基于100 mm视觉模拟尺(VAS)对疾病活动度进行评价 ESR: 血沉(mm/小时); CRP: C反应蛋白,DAS28/44的转换,DAS44与DAS28的相互转换公式 DAS28 = (1.072 * DAS) +0.938,EULAR疗效标准: 基于DAS44或DAS28,简化的疾病活动指数(SDAI),SDAI=TJC(28个关节中的肿胀关节数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)+CRP(mg/dl),临床疾病活动性指数(CDAI),CDAI= TJC(28个关节中的肿胀关节数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10),SCDI及CDAI病情活动性判断,RA缓解标准的发展历程,RA临床缓解标准-中国指南,ACR/EULAR的2010缓解定义,RA治疗-目标与方法,治疗目标 控制症状 防止结构破坏 恢复生理功能及提高日常生活能力，并最大限度地改善与健康相关的生存质量 达到治疗目标最重要的方法是 消除炎症，强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则 确诊的头36个月尤为重要（治疗窗） 包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等,RA治疗-一般治疗,强调患者教育及整体和规范治疗的理念。 适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。 心理康复治疗 RA的治疗是一个不断反复的过程，需要制定长期的诊疗计划,RA药物治疗,非甾体抗炎药(NSAIDs) 改善病情抗风湿药 （DMARDs） 生物制剂 糖皮质激素 植物药制剂,RA治疗-药物治疗,70年代以前,70年代以后,80年代,用药混乱,形成金字塔治疗模式,金字塔治疗模式获得肯定,1989年,早期联合用药,个体化治疗,90年代,金字塔得到抨击,应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂， 已逐渐成为全球风湿病学家的共识。,传统的金字塔途径,病情恶化,传统金字塔治疗途径,问题 多数RA并不是良性疾病； NSAID具有明显的毒副作用； DMARD的毒性并没有人们所想象的那么大； 更重要的是金字塔途径对疾病进展中的功能、临床和放射学表现并没有什么影响。,RA药物治疗,RA药物治疗- NSAIDs,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性,X,RA药物治疗- NSAIDs,花生四烯酸,COX-1 (基础性),COX-2 (诱导性),胃肠道 肾 血小板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,(-),NSAID 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),(-),COX-2 特异性抑制剂,X,RA药物治疗- NSAIDs,非甾体抗炎药(NSAIDs) 抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物 对缓解患者的关节肿痛，改善全身症状有重要作用 不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标，需与其他药物联合应用 主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件,RA药物治疗- NSAIDs,RA药物治疗- NSAIDs,RA药物治疗- NSAIDs,非甾体抗炎药(NSAIDs)使用原则 注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化； 尽可能用最低有效量、短疗程； 一般先选用一种NSAID。应用数日至I周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs； 对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂； 老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID； 心血管高危人群应谨慎选用NSAID，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生； 肾功能不全者应慎用NSAIDs； 注意血常规和肝肾功能魄定期监测。,RA药物治疗- DMARDs,改善病情抗风湿药（DMARDs）,较NSAIDs发挥作用慢，大约需1-6个月，故又称慢作用抗风湿药(SAARDS）,不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展,如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物,RA药物治疗- DMARDs,RA药物治疗- DMARDs,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,36个月内出现 MRI/X线证据,诊断3个月内应开始使用DMARDs,RA药物治疗- DMARDs,早期使用DMARDs获益,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 55, No. 6, December 15, 2006, pp 864 872,RA药物治疗- DMARDs,甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次。常用剂量为7.520mg周。 必要时可与其他DMARDs联用。 常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。 服药期间应适当补充叶酸（脱发），定期查血常规和肝功能（转氨酶升高）。 禁忌：肝病、肾损害、严重脑部疾患、酗酒 特点：高效、低毒、廉价，为新DMARD疗效参考标准，治疗初期可开始使用,RA药物治疗- DMARDs,剂量 开始口服每周7.5mg 一次口服 每间隔12小时服用2.5mg，连续3次（脉冲剂量） 效果相似 肝毒性减小 6周后未发生客观反应（起效平台期），剂量增至每周15mg（或每间隔12小时服用5mg，连续3次）继续治疗至少12周,RA药物治疗- DMARDs,疗效不佳 剂量增加至最大剂量每周20mg； 改为胃肠外给药（肌注和皮下）以提高生物利用度； 相同剂量持续更长时间治疗,小剂量MTX,优点,是治疗RA的金标准，一线药物 一经确证，如没有禁忌证，立即使用MTX 可延缓和改善病情,不足,起效慢（12个月） 约30%对MTX的治疗没有反应 1030%人因为不良反应而停药 药动学行为个体间的差异较大,小剂量MTX治疗RA的作用机制,MTX是叶酸的拮抗剂 能够抑制体内腺苷和嘌呤的合成，进而抑制滑膜细胞内炎症细胞的增殖； 抑制慢性炎症组织潜在毒性分子的合成 精氨酸和亚精氨酸转甲基产物； 通过氧化剂相关的作用机制 减少细胞内谷胱甘肽或其他毒性氧化代谢产物的含量，进而减弱巨噬细胞的招募和功能； 促进细胞释放高浓度的腺苷，调节炎症反应 该机理已通过体外、体内和临床数据证明。 现在，更倾向于认为是以上机制共同作用的结果,小剂量MTX治疗RA的作用机制,Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs? BMC medicine, 2013,小剂量MTX治疗RA的作用机制,四种亚型的腺苷酸受体 A1，A2A，A2B和A3，他们各自的功能还没有完全明确 可能是A2A 和A3受体参与了MTX的抗炎作用,小剂量MTX在RA患者的药代行为,口服迅速吸收，生物利用度约70%，但个体间变异大，食物不影响吸收程度 主要和白蛋白结合，RA患者体内蛋白结合率约4257%，个体间变异大 10%在肝脏代谢为7-羟基MTX，MTX和7-羟基MTX竞争性的进入细胞内，进一步被FPGS代谢活性更强的为MTX PG25 MTX和7-羟基MTX主要经肾脏排泄，血浆中MTX在24h内基本被清除,小剂量MTX在RA患者的药代行为,MTX药物相互作用,MTX量效关系,血浆MTX暴露水平和疗效间没有相关性，而有研究表明红细胞内的MTX PGn和MTX的疗效相关 红细胞内的MTX PGn和不良反应的发生无关 多数文献表明长链MTX PGn和MTX的反应性相关，也有文献表明短链MTX PGn和MTX的反应性相关 但也有阴性结果,MTX效应影响因素,MTX效应影响因素-临床因素,MTX效应影响因素-生物因素,MTX效应影响因素-基因因素,RA药物治疗- DMARDs,柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP) 可单用于病程较短及轻症RA，或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者。 一般服用48周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250500mg开始，每日3次，之后渐增至750mg，每日3次。如疗效不明显可增至每日3g。 主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者慎用。 对孕妇安全 服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能,RA药物治疗- DMARDs,合并用药,RA药物治疗- DMARDs,来氟米特(leftunomide，LEF) 主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者，可替代MTX单药或和MTX联合使用。 剂量为1020 mgd，口服。 主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。 因有致畸作用，故孕妇禁服。 服药期间应定期查血常规和肝功能。 可替代MTX单药或和MTX联合使用，半衰期长（肝肠循环引起，可达两年，可使用消胆胺树脂做清洗方案,RA药物治疗- DMARDs,RA药物治疗- DMARDs,抗疟药 包括羟氯喹（ HCQ ）和氯喹两种 可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用。 该类药起效缓慢，服用后2-3个月见效。用法为羟氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。 前者的不良反应较少，但用药前和治疗期间应每年检查1次眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。 氯喹的价格便宜，但眼损害和心脏相关的不良反应(如传导阻滞)较羟氯喹常见，应予注意。,RA药物治疗- DMARDs,DDI,RA药物治疗- DMARDs,青霉胺 250500mg，口服。 一般用于病情较轻的患者，或与其他DMARDs联合应用于重症RA。不良反应有恶心、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉减退和肝肾损害等。 治疗期间应定期查血、尿常规和肝和肾功能。,RA药物治疗- DMARDs,金诺芬 为口服金制剂，初始剂量为3mg/d，2周后增至6mg/d维持治疗。 可用于不同病情程度的RA，对于重症患者应与其他DMARDs联合使用。 常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口腔炎、肝和肾损伤、白细胞减少，偶见外周神经炎和脑病。 应定期查血、尿常规及肝、肾功能。,RA药物治疗- DMARDs,硫唑嘌呤 常用剂量为12mg/kg/d，一般100150mg/d。 主要用于病情较重的RA患者。 不良反应有恶心、呕吐、脱发，皮疹、肝损害、骨髓抑制，可能对生殖系统有一定损伤，偶有致畸。 服药期间应定期查血常规和肝功能。,RA药物治疗- DMARDs,环孢素A(cyclosporin A，CysA) 与其他免疫抑制剂相比，CysA的主要优点为很少有骨髓抑制，可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者。常用剂量1-3mg/kg/d。 主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。不良反应的严重程度、持续时间与剂量和血药浓度有关。 服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。,RA药物治疗- DMARDs,RA药物治疗- DMARDs,环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)： 较少用于RA。对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。 主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。,RA药物治疗- DMARDs,RA药物治疗- DMARDs,临床上对于RA患者应强调早期应用DMARDs。,病情较、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上DMARDs的联合应用。,主要联合用药方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2种或3种联合，亦可考虑环孢素A、青霉胺等与上述药物联合使用。,但应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法。,RA药物治疗-糖皮质激素,糖皮质激素 迅速改善关节肿痛和全身症状。在重症RA伴有心、肺或神经系统等受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定。 仅适用于活动期的短期治疗（低剂量口服治疗），或单关节遭受损害的治疗（局部关节内注射）。 长期使用可能会产生毒副作用。 使用原则： 小剂量、短疗程。需同时使用DMARDs，应补充钙和维生素D。,RA药物治疗-糖皮质激素,伴有血管炎等关节外表现的重症RA 不能耐受NSAIDs的RA患者作为桥梁治疗 其他治疗方法效果不佳的RA患者 伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）,适用情况,RA药物治疗-糖皮质激素,RA涉及的免疫信号通路,固有免疫 适应性免疫 多种细胞因子参与 寻找涉及多个通路的核心分子 TNF-，IL-1，IL-6，IL-17和VEGF,RA重要的细胞因子,药物 TNF-，IL-1富含在类风湿滑膜组织和滑液中 针对多个通路的共同细胞因子,RA药物治疗-生物制剂,生物制剂 肿瘤坏死因子(TNF)-拮抗剂 依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab) 起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好 用药前需进行结核筛查，排除活动性感染和肿瘤 白细胞介素(IL)-1和IL-6拮抗剂 主要用于中重度RA，对(TNF)-拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。 阿那白滞素(anakinra)是目前唯一被批准用于治疗RA的IL-1拮抗剂。 抗CD20单抗 利妥昔单抗(rituxiaIIIb）主要用于TNF-a拮抗剂疗效欠佳的活动性RA。 T细胞共刺激信号抑制剂,RA药物治疗-生物制剂,优点,生理性炎性症状和关节损害有效 作用迅速，几