高出血风险的亚洲人群抗血小板方案何去何从.ppt

高出血风险的 亚洲人群抗血小板方案何去何从?,2019年5月22-24日，第5届欧洲卒中组织大会（European Stroke Organisation Conference, ESOC）在意大利米兰召开。,脑出血还应继续抗血小板？,脑微出血预示着脑卒中风险?,卒中九小时之后还能溶栓？,脑出血后重启抗血小板降低近半复发风险,抗血小板治疗组中共出血了12例脑出血复发（4.5%），而在未接受抗血小板治疗组中复发却达到了23例（8.6%）（aHR 0.51, 95%CI 0.25-1.03; p = 0.060）！,微出血患者或仍应抗栓预防缺血性卒中,微出血患者或仍应抗栓预防缺血性卒中,研究比较了两种事件的数量发现，不论微出血的负担或分布如何，脑缺血的发生率总是高于脑出血,微出血患者或仍应抗栓预防缺血性卒中,对比存在/不存在微出血的患者，存在微出血患者的 脑出血+脑缺血、脑出血以及脑缺血的风险的确会有所增高,微出血患者或仍应抗栓预防缺血性卒中,微出血负担的加重，两种事件的风险均会增加， 但脑出血风险的增加较脑缺血更为明显,人群基础研究：亚洲人群的颅内出血风险 显著高于非亚洲人群,一项基于人群基础的系统回顾和Meta分析。纳入1983-2006年间36项研究，共描述了44个时间段的数据，涉及8145例颅内出血患者。,1. van Asch CJ, et al. Lancet Neurol. 2010; 9(2): 167-176,AT患者研究显示，亚洲人群中度出血事件发生率显著高于西班牙裔,CHARISMA研究，是一项大规模前瞻性随机双盲安慰剂对照的试验，验证氯吡格雷联合阿司匹林治疗的安全性和有效性。共纳入15603例动脉粥样硬化血栓形成性疾病（AT）患者。中位随访28个月。 AT包括冠脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病或其它多种危险因素引起的动脉粥样硬化血栓形成,1. Mak KH, et al. Am Heart J. 2009; 157(4): 658-665,P0.001,P=0.012,P=0.170,STEMI患者研究显示，采用PPCI治疗后， 亚裔患者的出血事件发生率显著高于高加索人,美国心梗国家登记研究（NRMI），其中亚裔患者1037例，高加索人46332例。,1. Mehta RH, et al. Am J Cardiol. 2012; 109(7): 925-931,ACS患者研究结果显示， 亚太人群的出血风险是中欧人群的3.236倍,GEMINI-ACS-1研究是一项随机、双盲、多中心临床研究，旨在评价低剂量利伐沙班联合P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）相对于阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂的安全性和可行性。研究自2015年4月至2016年10月间，纳入来自21个国家371个中心的3037例入院10天内发生过ACS的患者（替格瑞洛组 1704例；氯吡格雷组1333例）。,1. Ohman EM, et al. Lancet. 2017; 389(10081): 1799-1808 (Supplementary appendix),AF患者研究显示，亚洲患者的所有出血事件 发生率高于非亚洲患者,RE-LY研究（抗凝治疗的长期随机评估）随机比较房颤患者使用华法林和达比加群的抗凝疗效。共纳入来自10个亚洲国家的2782例患者以及来自34个非亚洲国家的15331例患者。,1. Hori M, et al. Stroke. 2013; 44(7): 1891-1896,缺血性卒中患者研究显示， 亚洲人群的颅内出血风险显著增加,共纳入2009.04-2013.04期间进入GWTG卒中项目的接受tPA治疗的54334例缺血性卒中患者。,1. Mehta RH, et al. Stroke. 2014; 45(8): 2263-2269,亚洲人,西班牙裔,黑人,1.47（1.19-1.82）P0.001,1.07（0.90-1.28）P=0.456,1.04（0.91-1.19）P=0.580,颅内出血OR（95%CI）,风险增加,风险降低,最新缺血性卒中患者研究同样显示， 亚洲人群出血风险显著高于非亚洲人群,* 单因素分析 # 多因素分析,SOCRATES研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组对照研究，纳入NIHSS评分5分的急性缺血性卒中，或ABCD2卒中风险评分4分的高危TIA患者，或症状性颅内或颅外动脉狭窄患者，在症状发作24小时内进入随机入组。共13199例患者进入随机，替格瑞洛组6589例，阿司匹林组6610例,1. Wang Y, et al. Stroke. 2017; 48(1): 167-173,最新预测卒中出血风险的S2TOP-BLEED评分提示，种族和抗血小板药物是出血的主要危险因素,大出血风险S2TOP-BLEED评分（多因素Cox回归模型）,根据6项针对TIA和缺血性卒中抗血小板治疗的临床研究（CAPRIE、ESPS2、MATCH、CHARISMA、ESPRIT和PRoFESS）进行Cox回归分析得到了出血预测模型。,1. Hilkens NA, et al. Neurology. 2017 Aug 2. Epub ahead of print,因此，亚洲人群是高出血风险人群。 选择抗血小板药物时，平衡疗效和出血风险是关键。,如何平衡抗血小板药物的疗效和出血风险？,降低剂量？,01,缩短疗程？,02,优选药物？,03,COMPASS研究：缺血性卒中患者采用更低剂量 氯吡格雷(50mg/d)，不降低出血事件发生风险,P=0.2274,P=0.5035,P=0.6496,P=NS,118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/d（n=558）或75mg/d氯吡格雷（n=552）治疗52周。,事件率,1. Uchiyama S, et al. Cerebrovasc Dis. 2012; 34(3) 229-239,COMPASS研究：缺血性卒中患者采用更低剂量 氯吡格雷，血管事件发生率会一定程度上升高,1. Uchiyama S, et al. Cerebrovasc Dis. 2012; 34(3) 229-239,日本氯吡格雷不同规格市场占比可以看出， 更多医生推荐使用75mg/d,1. IMS数据库,如何平衡抗血小板药物的疗效和出血风险？,降低剂量？,01,缩短疗程？,02,优选药物？,03,降低剂量不能降低出血事件发生率 一定程度上增加血管事件发生率,PRoFESS研究：停止抗血小板治疗 显著增加缺血性卒中复发风险,ASA：阿司匹林，ERDP：缓释双嘧达莫,一项大型随机对照卒中二级预防临床研究，针对阿司匹林联合缓释双嘧达莫与氯吡格雷停药患者和坚持服药患者的卒中复发和心血管事件风险进行了分析。,1. Weimar C, Cerebrovasc Dis. 2013; 35(6): 538-543,不坚持抗栓治疗 显著增加缺血性卒中患者死亡率,基于人群的Greater Cincinnati/Northern Kentucky卒中研究，纳入2197例缺血性卒中患者。其中1084例患者坚持抗栓治疗，114例患者在60天内停止抗栓治疗，999例60天内从未使用抗栓治疗。,1. Broderick JP, et al. Stroke. 2011; 42(9): 2509-2514,权威指南推荐缺血性卒中进行长期二级预防,1. 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病血组. 中华神经科杂志. 2015; 48(4): 258-273 2. Guyatt GH, et al. Chest. 2012; 141(2 Suppl): 7S-47S 3. National Stroke Foundation. Clinical Guidelines for Stroke Management 2010. Melbourne Australia,2014中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南1 可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（I级推荐，A级证据） 缺血性脑卒中或TIA患者二级预防的药物依从性影响脑卒中患者的临床预后(级推荐，B级证据),2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南2 对非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C),2010澳大利亚卒中管理临床指南3 对于所有未接受抗凝治疗的缺血性卒中或TIA患者，都应长期使用抗血小板药物 考虑到患者的并发症，所有缺血性卒中或TIA患者都应该服用低剂量的阿司匹林联合缓释双嘧达莫或单独使用氯吡格雷,GLADIS研究：遵循指南，降低卒中死亡率,卒中患者的生存率和治疗效果与治疗时对指南的依从度直接相关，提高指南依从度可显著增加卒中患者的生存率。,1. Micieli G, et al. Stroke, 2002; 33(5): 1341-1347,GLADIS研究，共纳入386例首次缺血性卒中患者，随访至少6个月。,大型回顾性研究： 坚持抗血小板治疗显著降低缺血性卒中复发风险,长期坚持抗血小板治疗显著降低72.5%卒中复发再住院风险！1,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年。,1. Burke JP, et al. Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-1230,真实世界证实:随着抗血小板药物在内的抗栓治疗药物使用增加，卒中发病率显著降低,英国10年经验1：,美国50年经验2：,丹麦国家登记研究3：氯吡格雷使用比例显著增加,30% P0.001,1. Lee S, et al. BMJ Open, 2011; 1(2): e000269; 2. Hong KS, et al. Circulation, 2011; 123(19): 2111-2119 3. Christiansen CB, et al. BMC Neurology. 2015; 15: 225,如何平衡抗血小板药物的疗效和出血风险？,缩短疗程？,02,优选药物？,03,降低剂量？,01,降低剂量不能降低出血事件发生率 一定程度上增加血管事件发生率,权威指南推荐缺血性卒中患者长期抗血小板治疗 坚持抗血小板治疗可显著降低缺血性事件的发生,国际权威指南推荐的 卒中二级预防抗血小板治疗方案,1. Kernan WN, et al. Stroke, 2014; 45(7): 2160-2236,阿司匹林：50-325mg/d,阿司匹林（25mg） + 缓释双嘧达莫,氯吡格雷：75mg/d,AITIA研究：首次证实阿司匹林 可预防缺血性事件再发,1977年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发,1. Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-314,随机对照临床研究。共纳入178例TIA患者随即给予阿司匹林（650mg bid，n=88）和安慰剂，观察TIA、死亡、脑梗和视网膜动脉梗塞的发生率。,荟萃分析：阿司匹林预防缺血性事件疗效有限，增加剂量不能减少缺血性事件发生率,荟萃分析，共纳入10项研究。,13%,阿司匹林疗效有限： 仅能预防13%的血管事件,阿司匹林疗效有限： 增加剂量不能减少缺血性事件的发生,1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199,2006年Meta分析：阿司匹林显著增加任何大出血、胃肠道大出血和颅内大出血事件发生风险,1.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-638,Meta分析，选择低剂量阿司匹林（75-225mg/d）与氯吡格雷用于心血管事件预防的随机对照研究。共纳入22项阿司匹林与安慰剂的对照研究，1项阿司匹林与氯吡格雷的对照研究，1项阿司匹林与阿司匹林联合氯吡格雷的对照研究，1项氯吡格雷与阿司匹林联合氯吡格雷的对照研究。,2009年ATT Meta分析： 阿司匹林显著增加颅外大出血的发生风险,2009年ATT Meta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。,1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,2009年ATT Meta分析： 阿司匹林显著增加出血性卒中的发生风险,2009年ATT Meta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。,1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,阿司匹林用于缺血性卒中二级预防,疗效,出血风险,有限,高,阿司匹林是经典缺血性卒中二级预防用药， 随后出现的各种抗血小板药物用于卒中二级预防均是以阿司匹林作为参照。,Meta分析：阿司匹林联合缓释双嘧达莫 较阿司匹林显著降低终点事件发生风险,1. ESPRIT Study Group. Lancet, 2006; 367(9523): 1665-1673,ESPRIT研究：阿司匹林联合缓释双嘧达莫较阿司匹林单药的大出血事件发生风险无明显降低,1. ESPRIT Study Group. Lancet, 2006; 367(9523): 1665-1673,随机对照研究，纳入推测为动脉源性的6个月内发生的TIA或小卒中患者，随机分为阿司匹林单药组（n=1376，30-325mg/d）或阿司匹林联合缓释双嘧达莫组（n=1363，200mg bid），平均随访3.5年。,/,阿司匹林联合缓释双嘧达莫 用于缺血性卒中二级预防,疗效,出血风险,优于阿司匹林,不能较阿司匹林显著降低大出血风险,CAPRIE研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低 包括缺血性卒中在内的缺血性终点事件发生风险,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d。长期随访1.9年。,CAPRIE研究发布亚组研究结果： 对多种高危患者，氯吡格雷较 阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险,1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-628； 2.Hirsh J, et al. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110 3.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532,CAPRIE亚组分析，合并糖尿病患者的亚组研究，纳入3,866例患者；多血管床病变患者的亚组研究，纳入2094例患者；既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究，纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。,终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院,合并糖尿病亚组1,2、合并多血管床病变亚组2,伴缺血性卒中病史亚组3,P=0.045,P=0.039,ASOP研究：与阿司匹林相比，氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者5年无复合血管事件生存率和5年总生存率,1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450,复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死,雅典5年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年,台湾回顾性队列研究：氯吡格雷较阿司匹林 显著降低缺血性卒中复发风险,1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。,台湾回顾性队列研究：对合并高危因素患者， 氯吡格雷降低复合终点事件的疗效显著优于阿司匹林,1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,主要终点事件：所有类型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗,丹麦国家登记研究：氯吡格雷较阿司匹林 显著降低首次缺血性卒中患者的卒中复发风险,1. Christiansen CB, et al. BMC Neurology. 2015; 15: 225,一项基于丹麦全国登记的回顾性、队列研究，纳入2007.01.01-2010.12.31间首次发生缺血性卒中患者19223例，其中氯吡格雷组3885例阿司匹林组3043例，阿司匹林+双嘧达莫组12295例。中位随访时间335天。主要终点：致死性或非致死性缺血性卒中、致死性或非致死性出血。,CAPRIE研究：氯吡格雷胃肠道出血风险 显著低于阿司匹林,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,PRoFESS研究：氯吡格雷降低缺血性卒中复发率与阿司匹林联合缓释双嘧达莫无显著性差异， 但颅内出血发生率更低,随机、双盲、平行、多中心、双模拟、安慰剂对照期临床试验 ，纳入缺血性卒中患者20332例，随机给予阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗。平均随访2.5年。,1. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251,疗效：氯吡格雷降低卒中复发风险与阿司匹林联合缓释双嘧达莫无显著性差异,安全性：阿司匹林联合缓释双嘧达莫较氯吡格雷颅内出血风险显著增加42%,氯吡格雷用于缺血性卒中二级预防,疗效,出血风险,优于阿司匹林 与阿司匹林联合缓释双嘧达莫相似,显著低于阿司匹林 显著低于阿司匹林联合缓释双嘧达莫,国内外权威指南推荐： 氯吡格雷用于缺血性卒中/TIA的治疗,1. 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病血组. 中华神经科杂志. 2015; 48(4): 258-273 2. Kernan WN, et al. Stroke, 2014; 45(7): 2160-2236; 3. Guyatt GH, et al. Chest. 2012; 141(2 Suppl): 7S-47S 3. National Stroke Foundation. Clinical Guidelines for Stroke Management 2010. Melbourne Australia,2014中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南1 可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（I级推荐，A级证据）,2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南3 对非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C),2010澳大利亚卒中管理临床指南4 考虑到患者的并发症，所有缺血性卒中或TIA患者都应该服用低剂量的阿司匹林联合缓释双嘧达莫或单独使用氯吡格雷,2014 AHA/ASA卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南2 对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I,A) 阿司匹林（50-325mg/d）单药（I,A）或阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫联合用药（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐） 氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择,CSPS2研究：西洛他唑虽然可以较阿司匹林显著降低出血风险，但不能降低缺血性卒中的再发,疗效：与阿司匹林相比，西洛他唑未显著降低缺血性卒中再发风险,安全性：与阿司匹林相比，西洛他唑显著降低出血事件发生率,纳入2757例26周内发生脑梗的日本患者，分别给予西洛他唑100mg bid（n=1337）或81mg/d阿司匹林（n=1335），研究持续1-5年。,