阿托品无效.ppt

第 六 章 胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药,中南大学药理学 刘 立 英,传出神经按递质分类 （提问式复习总论内容）,NE,ACh,交感神经,交感神经节前纤维,ACh,ACh,ACh,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,肾上腺素,N1,N1,ACh,ACh,N1,第一节 胆碱受体激动药,胆碱酯类： 乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱,生物碱类： 毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、 震颤素,胆碱受体激动药,EDRF (NO)释放,(+),平滑肌松弛,(+),M3-R,（1）舒张血管：,（2）减慢心率：Ach 使舒张期自动除极化延 缓，窦性心率减慢 （3）负性传导作用：延长房室结和普肯野 纤维不应期，减慢传导 （4）负性肌力作用： 心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体 心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触 前膜M1 受体 ，(-)NE释放) （5）缩短心房不应期;,2）胃肠道作用：收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 等。 3）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张， 膀胱排空 4）眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 5）腺体：分泌增加,2N 样作用： 1) 兴奋N节的NN受体 2)兴奋肾上腺髓质NM受体，肾上腺素释放 3) 兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩，甚 至颤动,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,问题：给犬注射M受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？,ACh ACh 阿托品 ACh ACh 2g 50g 2mg 50g 5mg,ACh对犬血压的影响,传出神经按递质分类,NE,X X X,交感神经,交感神经节前纤维,X X X,xxx N,xxx,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,Adr, a,N1,N1,xxx,N1,xxx,M-R,a, ,xxx=ACh,阿 托 品,(-),卡巴胆碱,（carbachol，又名氨甲酰胆碱）,性质：属全拟胆碱药，不易被AChE水解,作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果,不满意，对膀胱和肠道选择性较高。,用途：皮下注射用于术后肠胀气和尿潴,局部滴眼，治疗青光眼。,留、,贝胆碱（bethanechol） 性质：比Ach稳定，不易被AchE 水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑肌，可口服和注射。 用途：术后肠胀气和尿潴留。,二 、M胆碱受体激动药（生物碱类） 毛果芸香碱、槟榔碱 毒蕈碱、 震颤素,毛果芸香碱 (pilocarpine, 又名匹鲁卡品),药理作用 1(+) M受体治疗青光眼。 青光眼特征：眼内压 、视力 、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高的原因：,()房水的生成 ：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。,房水流向：从角膜虹膜角(前房间隙),巩膜静脉窦,体循环,毛果芸香碱对眼的作用： 缩小瞳孔:（+）M受体，瞳孔括约肌 收缩，瞳孔缩小。 (2) 降低眼内压: 虹膜拉向中央，虹膜根 部变薄，前房间隙扩大，房水流通。 (3) 调节痉挛: 视近物清晰，视远物模糊,何谓眼调节作用？通过晶状体聚 焦，使物体成像于视网膜上，看清 物体的作用。,毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状,悬韧带放松,晶状体,变凸(变厚）,屈光度增加,远目,标影象映在视网膜前，视远物模糊， 视近物清晰(调节痉挛)。,（环状）肌,2汗腺，唾液腺分泌。,临床应用,1.青光眼,1）2% 毛果芸香碱治疗闭角型青光眼,2）开角型或单纯性青光眼，早期有效。,12.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止 虹膜与晶状体粘连。,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避 免药物吸收。 不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。,毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。 如果误食了含毒蕈碱的毒蕈 会出现哪些反应？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌 内注射一次。,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现哪些症状，怎样处理？,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。 解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。,三、 N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine） 尼古丁， 由烟草中提取,作用： N样作用，具毒理学意义。,1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。,2.兴奋神经肌肉接头N受体。,按对受体的选择性分为 1.M （M1、M2、M3）受体阻滞剂 2. N （N1、N2）受体阻断剂 按用途分为： 1.平滑肌解痉药：阿托品,溴丙 胺太林,贝那替秦 2.神经节阻断药：美卡拉明 3.骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱 4.中枢抗胆碱药：苯海索,第二节 胆碱受体阻断药,一、M 胆碱受体阻断药 阿托品和阿托品类生物碱,天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定） 提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品,阿托品（Atropine）,定义：和M受体结合，竞争性拮抗 ACh或M受体激动药的作用。对 M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N1受 体也有阻断作用。,阿托品的作用和用途,抑制汗腺分泌,器官,作用,用途,1.腺体,对唾液腺、呼吸道腺体分 泌抑制明显,胃酸分泌作用弱，但哌仑西 平作用明显, 麻醉前给药, 流涎(重金属中 毒,帕金森病), 盗汗(肺结核), 哌仑西平治疗 胃溃疡,虹膜、睫状体炎 验光 配镜（儿童,准确测出 晶状体屈光度) 青光眼禁用。,3. 平滑肌,胃肠平 降低胃肠平滑肌的收缩 滑肌 幅度和频率 蠕动 胃肠括 幽门括约肌若处于收 约肌 状态，则可松弛,缓解胃、肠绞痛,可缓解幽门痉挛性胃痛,2.眼,阻断瞳孔括约肌M受体， a 受体相对占优势扩瞳， 可持续7-10日,阻断睫状肌的M受体 调节麻痹，视近物不清 （可维持7 12日),可致眼内压； 2.眼,膀胱,膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少排尿 作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差,输尿管,膀胱刺激症状、 尿频、尿急 遗尿症,和中药排石汤配伍，可增加疗效,胆管,对胆道系统作用不明显,胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用,支气管,作用弱，支气管哮喘主要用拟肾上腺素药,异丙基阿托品可治了喘息型慢支（见P255）,血管,治疗感染中毒性性休克：解除血管痉挛，改善微循环。 伴高热、心率过快者不用,子宫 弱,大剂量扩张血管： 出汗 体温 血 管被动扩张 散热； 直接扩血管,解救有机磷酸酯类中毒,4 心脏,阻断M受体,其它,心率增快: 阻断心脏M2受体,心率 ，青壮年增加更明显（2mg 心率 35-40次/分) 心率减慢？0.4-0.6mg 心率 4-8次/分。阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈效应，使Ach释放增多。,治疗窦房阻滞滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等,中枢神经系统 1-2mg 兴奋延脑和大脑，4 mg 中枢兴奋明显，10 mg 以上，中枢症状明显。,不良反应,1. 阿托品作用广泛，应用其中一种作用时,其他作用则成为副作用。 口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢中毒症状。阿托品的最低致死量，成人为：80-130 mg，儿童为 10 mg。,2. 阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒。,3. 阿托品中毒的解救： 对症处理：洗胃、导泻。 毒扁豆碱 1-4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括 瞻忘与昏迷）因为毒扁豆碱 维持作用时间短,需反复给药。 地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)。 禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。,山莨菪碱 anisodamine 来源： 唐古特莨菪中提取的生物碱，也 称654，人工合成品为 654-2。,与阿托品相比，其特点如下： 1 .中枢兴奋作用弱 2 .扩瞳作用弱 3 .抑制唾液分泌作用弱 4 .选择性解除血管痉挛 5 .选择性解除平滑肌痉挛,用途： 1 感染中毒性休克 2 内脏平滑肌绞痛 不良反应，禁忌证同阿托品,东莨菪碱 scopolamine,2 .抑制腺体分泌作用阿托品 3 .中枢抗胆碱作用 4 .外周作用小于阿托品,特点：,1.中枢抑制作用：镇静、抗晕动。 对呼吸中枢有兴奋作用,用途： 1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺 体分泌、镇静） 2.抗晕动病 ： 预防给药效果好，也可 和苯海拉明合用。 3.治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐 4.帕金森病：减少流涎、震颤、肌 肉强直(与中枢抗胆碱作用有关),阿托品的合成代用品,1. 合成扩瞳药,后马托品（homatropine） 托吡卡胺 (tropicamide) 环喷托酯 (cyclopentolate) 尤卡托品 (eucatropine),2. 合成解痉药,季胺类 溴丙胺太林（普鲁本辛）,作用：,（1） 选择性作用于胃肠平滑肌;,（2） 抑制胃液分泌;,用途：,（1）胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、 消化性溃疡辅助药,（2）遗尿症,（3）妊娠呕吐,其它季铵类化合物：,叔胺类 贝那替秦（胃复康）,奥芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、 喷噻溴胺等胃肠平滑肌痉挛，作为治疗胃溃 疡的辅助用药。,口服易吸收，抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃 液分泌，有安定作用,其它叔胺类化合物：,用途：,（1） 适用于兼有焦虑症的溃疡病人,（2）肠蠕动亢进,（3）膀胱刺激症,双环维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、奥昔布宁等， 有解除平滑肌痉挛作用。,3. 选择性M受体亚型阻断药,哌仑西平（pirenzepine）,替仑西平(telenzepine),作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌,结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似,用途：,（1）消化性溃疡,（2）支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能）,优点：,少口干，少视力模糊，无中枢兴奋作用。,二、N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药（神经节阻滞药）,用途,1. 麻醉时控制性降压,2.主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的 交感神经兴奋，常用的药物有： 美卡拉明（mecamylamine, 美加明） 樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）,概念： 作用于神经肌肉接头后膜N2受体，产生神经肌肉阻滞作用。 除极化型肌松药 2类 非除极化型肌松药,N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）,1. 外科： (1) 松弛骨骼肌，减少麻醉药用量； (2) 气管内插管； 2. 非外科： (1) 内窥镜检查； (2)重症肌无力诊断； (3)电休克时防止骨折；,临床应用,除极化型肌松药,以琥珀胆碱为代表的除极化型肌松药能和 神经肌肉接头突触后膜N2受体结合，产生 与ACh相似的持久除极化，使突触后膜的 N2胆碱受体不能对ACh引起反应，而引起 骨骼肌松弛。,琥珀胆碱 (succinylcholine),又称司可林(scoline),化构：,由琥珀酸和二个分子的胆碱组成， 或由二分子Ach偶联在一起组成的化合物。,药理作用,松弛骨骼肌：,IV. 1分钟 起效，2钟达作用达高峰， 5分钟作用消失。为延长作用时间 可采用静脉滴注法。,松弛顺序：,颈部,肩胛,腹部,四肢。,以颈部和四肢肌肉松弛最明显，面、 舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌 麻痹作用不明显。,作用机理 相阻断：,琥珀胆碱和N2受体结合,离子通道开放，,Na+内流引起终板膜去极化(类似Ach)，但去极化 时间长于Ach引起的去极化。？因为琥珀胆碱由 假性胆碱酯酶水解,水解速度慢（需0.12分钟,而 水解Ach只需100秒)。导致Na+通道持续开放和 持续去极化。,此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性， 强的电刺激可使肌肉收缩。,相阻断（去敏感阻滞，高频电刺激也 不引起肌肉收缩）：,琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极， 动作电位不能扩布。,虽然N受体对Ach具有亲和力，但Ach不能使 离子通道打开，其表现类似非去极化药物引 起的作用（如筒箭毒箭） 。,特点： (1)初始短期肌束颤动而后肌肉麻痹 （肌肉瘫痪）：为什么？, 因为琥珀胆碱可激活N2受体，使离子 通道打开，引起终板膜去极化。, 因琥珀胆碱在突触间隙分布不匀， 不能使运动终板膜同步去极化，其电位变 化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。, 病人清醒时用有窒息感，应先用硫喷妥钠 麻醉后，再用琥珀胆碱。,(2)抗AchE药，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救。,琥珀胆碱由假性AcE水解，假性AchE分布广， 但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min） 而ACh为真性AchE水解（100秒），新斯的明 也抑制假性AchE，使琥珀胆碱浓度升高， 加重中毒。,(3)快速耐受性,(4)治疗剂量无神经节阻断作用,体内过程,假性AChE,琥珀胆碱,琥珀单胆碱,胆碱+琥珀酸,2%原型肾排泄,临床应用,内窥镜检查：气管镜、食道镜,气管内插管，或手术需要。,不良反应,1.窒息：,应准备人工呼吸机，多见于遗传性 缺少假性AchE的病人。,2.肌束颤动：,用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。,3.血钾升高：,持续去极化，释放K+入血。,4.其他：,腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热 （特异质反应）。,药物相互作用,1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合用,2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等降低 假性AChE活性，可