社区下呼吸道感染优化治疗.ppt

社区下呼吸道感染的优化治疗,1. 征求意见稿,社区下呼吸道感染的优化治疗,基础 学术根基 政策框架 目标 尽量好的临床疗效： 起效快，疗程短 尽量高细菌清除率： 复发少，稳定期长 尽量低的非期望作用： 不良反应少，附加损害低 尽量优的药物经济学效果：成本-效果，成本- 效益，成本-效用 依据 病原体-宿主-药物-社会 参考 指南，所在地区病原体分布和药敏 实施 临床路径,CAP和AECOPD是需要抗菌药物治疗的最主要疾病*,CAP：社区获得性肺炎；AECOPD：慢性阻塞性肺病急性发作,全球人口死亡顺位(2008),WHO.The top 10 causes of death,CAP带来的社会负担,1998年美国社区获得性肺炎的经济负担达84亿美元 2008年美国社区获得性肺炎的经济负担达170亿美元,Niederman MS et al.Clin Ther .1998;20:820-37,门诊患者：9亿美元(10.7%),住院患者：75亿美元(89.3%),病房(26.3%),药房(19.9%),检验室(13.2%),呼吸支持(10.6%),医疗/手术用品(9.0%),住院患者费用：75亿美元，6652美元/人,总费用：84亿美元，1500美元/人,注：由于个别部门成本与费用的比率不均衡，因此在某一部门中总成本的份额不等于其份额总费用。,CAP病原体构成,Carratala J et al. Arch Intern Med .2007; 167:1393-9,大部分为未检出病原体以肺炎链球菌，军团菌属常见； 少数吸入性因素以G- 菌及金黄色葡萄球菌常见 (n=601),社区获得性肺炎组合(集束化)治疗,病情严重程度评估非常重要: 选择合理治疗、减少治疗资源浪费、节约医疗费用,.uk/,(1)需在护理第一个4小时评估氧合状态。如有需要，给予氧气补充，以维持饱和度 92，同时24小时监测最低氧饱和度，必要时行血气分析,(2)获得并记录CURB65评分,(3)轻度CAP家庭口服抗生素治疗,(4)病情严重可给予静脉注射抗生素,至少4小时内完成,以下每项1分 意识障碍Confusion 肾功能不全Uremia (BUN7mmol/dl, 20mg/dl) 呼吸频速Respiratory rate (30次/分) 低血压low Blood pressure ( SBP 65岁 ),0-1(轻度),社区治疗,给予口服抗生素治疗,0-1(+合并症)或2(中度),入院,口服或静脉注射抗生素 (临床确诊),入院,3-5(重度),静脉 注射 抗生素,(5) 所有患者抗生素应在4小时内给予首剂抗生素，具体参考当地指南,临床常用评估患者病情的评分标准,1.Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250. 2.Neill AM et al. Thorax. 1996;51:1010-1016 3.Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382,联合使用PSI与CUBR-65评价标准的优势 社区医院或门急诊医生可采用CUBR-65评价标准快速评估CAP患者病情 有条件的情况下，可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施,诊断分层与病情评分分级概念不同，虽然有某些重叠，但不等同 诊断分层侧重病原体分布，从而指导治疗选择，而病情评分分级主要在于预测和估计预后，辅助临床决定治疗场所,CAP评分系统与诊断分层(型，组),应用PSI评价标准可降低入院率,法国一项前瞻性、观察性、对照、队列研究，评估8个使用和8个未使用PSI评价标准的急诊科925例患者的入院率 总体来说，使用PSI评价标准: 42.8%(92/215)的低危患者接受门诊治疗；未使用PSI评价标准: 23.9%(56/234)的低危患者接受门诊治疗 治疗差异主要体现在PSI I 和 II级患者中(如图),门诊治疗患者百分比,Renaud B et al. Clin Infect Dis.2007; 44:41-9,治疗场所选择：应用CURB-65评分系统,患者评分0-1分，死亡率2死亡风险更高(19%) 作为重症CAP患者接受入院治疗,0 或 1,2,3 +,符合以下任一因素: C-意识障碍* U-尿素氮 7 mmol/l R-呼吸频速 30/min B-血压 (SBP 90 mmHg or DBP 60 mm Hg) 年龄 65 years,组 1 死亡率低 (1.5%) (n=324, 死亡=5),组2 死亡率居中 (9.2%) (n=184, 死亡=17),组 3 死亡率高 (22%) (n=210, 死亡=47),家庭治疗,考虑住院治疗 可以选择短期住院、医院门诊随访,以重症肺炎入院治疗，特别是CURB-65 评分 = 4 或5时应考虑入住ICU,CURB-65 评分系,场所选择,*对人、地点、时间的认知障碍. Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-82,CAP患者,病房非ICU,最近有使用抗菌素,最近未使用抗菌素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,门诊,既往体健且最近未使用抗生素,有基础疾病或最近使用过抗生素,大环内酯耐药肺链感染率较高地区,大环内酯类 多西环素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,*药物选择基于抗生素的特性 (莫西沙星,左氧氟沙星750mg),2007年IDSA/ATS成人CAP指南抗菌药物推荐,Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases.2007;44:S2772,城市,农村,1990-2008年 城市和农村COPD 死亡率趋势,Fang X et al. Chest 2011;139:920-929,COPD 目前居城市死亡原因的第四位，农村死亡原因的第三位 (MOH 数据) COPD患者住院率自1998年的1.0% (城市 vs农村:1.4%vs 0.8%) 增加到 2008年的 1.6% (城市 vs农村:1.5%vs1.6%),死亡率(%),住院率(%),1990,1995,2000,2005,2010 年,180,0,20,40,60,80,100,120,140,160,城市 农村 整体,年,1998,2003,2008,80%感染因素所致 细菌感染40- 60% 病毒感染30% 非典型病原体5-10%,20%非感染因素所致 环境因素 服药依从性差,80%,20%,感染极易导致COPD患者急性加重,Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16,AECB患者疾病严重程度不同病原体存在差异：定量培养数据,1.Fagon et al. Am Rev Respir Dis.1990;142:1004-8 2.Mons E et al. Am J Respir Crit Care Med.1995;152:1316-20,重症患者(插管治疗)1 使用防污染毛刷(PSB)，27/54 患者培养出100 病原体,轻症患者(门诊患者)2 加重期间使用PSB ，15/29 患者培养出1000 病原体 (7 10,000),流感嗜血杆菌,肺炎球菌,卡他莫拉菌,副流感嗜血杆菌,其他,38%,14%,16%,25%,7%,17%,59%,12%,12%,流感嗜血杆菌,副流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,铜绿假单胞菌,AECOPD中的抗菌治疗,可能病原体 如之前所述+ 克雷伯菌属 其他 G-菌 -内酰胺耐药可能性,CRJ .2007;14;(Suppl B),复杂性 FEV1 4 AECB/年 缺血性心脏病 家庭使用氧气治疗 长期口服类固醇 在过去3个月中使用抗菌药物治疗,指南：学术性，操作性不强 临床路线：管理，具有操作性,规范化治疗和管理,大环内酯类 -内酰胺类 -内酰胺类单药或联合新大环内酯类 呼吸氟喹诺酮类 ,聚焦药物： 指南推荐方案涵括几乎所有药物,众多研究表明：与单用内酰胺药物相比较，氟喹诺酮类或内酰胺大环内酯降低CAP病死率,大环内酯类耐药肺炎链球菌概述,大环内酯类耐药肺炎链球菌在全球范围内呈上升的流行趋势，且与青霉素耐药相关 治疗大环内酯类耐药肺炎链球菌应考虑如下两方面因素 对大环内酯类药物的耐药水平(R) 新一代大环内酯类药物在感染灶的浓度(ELF，AM) 目前没有数据支持耐药率低的新一代大环内酯类药物治疗红霉素耐药肺炎链球菌(ERSP)是有效的。事实上，不但对动物，而且越来越多的数据证明大环内酯类药物治疗ERSP感染(肺炎，AOM)都以失败而告终。一项病例对照研究表明，体外不管耐药率在哪个水平都预示着治疗将失败，其他近期研究亦支持此观点,AOM：急性中耳炎,耐药菌株的增多提示着我们应重新评估目前CAP的推荐治疗方案,PG Course,ERS Annual Congress.Munich.2006,10种-内酰胺类抗菌药物对青霉素耐药肺炎链球菌的TMIC(MIC1mg/L),Adapted from MR Jacobs.2002,左氧氟沙星治疗肺炎链球菌感染失败情况,NR:为报道 *：CAP15次发作，其中有1/4再感染和5/6的复发由左氧氟沙星耐药菌株感染引起,体外出现氟喹诺酮类耐药肺炎链球菌(治疗期或之后),来源于CAP患者痰标本肺炎链球菌微生物特征,MIC(g/mL),核苷酸替换情况,PFGE：脉冲电泳凝胶,比较不同氟喹诺酮类对肺炎链球菌药代学特点,#所有结果基于如下药物剂量：环丙沙星，750mg po BID；左氧氟沙星，500mg po QD；加替沙星，400mg po QD；莫西沙星，400mg po QD。此数据代表游离药物在肾功能正常的健康志愿者的数值。不同药物蛋白质结合率：环丙沙星：30%，左氧氟沙星：30%，加替沙星：20%，莫西沙星：50%,药效,防突变浓度(MPC),MPC：指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 起初研究结果显示， MPC值随不同菌株及抗菌药物而变化 氟喹诺酮类抗菌药物的MPC值是MIC的4-10倍 以往研究表明， 8-10倍MIC的峰浓度可以防止出现耐药突变,Blondeau. ICAAC 1999.abstract 363,氟喹诺酮类药物对gyrA、parC突变菌株的活性,Li X et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002 ;46(2):522-4,对于gyrA、parC突变菌株，左氧氟沙星MPC更高，这可能反映了在达到MPC值情况下左氧氟沙星杀灭突变菌株能力减弱,治疗成人CAP期间或之后出现氟喹诺酮类耐药肺炎链球菌,肺炎球菌荚膜多糖-蛋白为氟喹诺酮类药物在体内突变菌株耐药奠定基础 发生在治疗期间或治疗后： 免疫功能低下；可能存在较大风险(缺乏减少细菌定值的免疫反应，病原体聚集) 有肺疾病患者 之前健康患者 在过去4个月使用氟喹诺酮类(左氧氟沙星)治疗的患者应尽量避免单独使用氟喹诺酮类药物 当明确为肺炎球菌，且左氧氟沙星对其MICs1g/ml感染的严重患者应避免使用左氧氟沙星，应联合用药治疗感染,Anderson KB et al. Clin Infect Dis. 2003;37(3):376-81 Austrian R. J Antimicrob Chemother. 1986 ;18 :35-45 De la Campa A et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003 ;47(4):1419-22 Davidson R et al. N Engl J Med. 2002 Mar 7;346(10):747-50,氟喹诺酮类耐药肺炎球菌感染对耐药性的影响,一般而言，氟喹诺酮类药物的耐药性较低。然而，在某些地方有上升趋势 多数情况下，第一步突变(单parC突变菌株)是未知的 左氧氟沙星治疗“敏感”或耐药菌株感染所致的CAP具有好的临床反应率，治疗RTIs偶尔失败 治疗期间产生耐药菌株 老年患者和不正确的药物剂量是产生耐药的主要原因 新一代氟喹诺酮类具有好的临床结果和经济学特点。如果避谈耐药性，那么如何选择最有效的氟喹诺酮类药物是至关重要的,氧氟沙星和左旋氧氟沙星,氧氟沙星(消旋体) 左旋氧氟沙星 (左旋异构体),烷基增加对G+菌作用,莫西沙星,大分子/降低外排/增强对G+菌作用,甲氧基/增强对厌氧菌作用,莫西沙星优化分子结构-优化有效性,莫西沙星优化的抗菌作用机制,抗G+菌：拓扑异构酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶,Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668,传统氟喹诺酮作用位点,莫西沙星具有双靶点抗菌作用,左氧氟沙星以parC为首要靶点，筛选出parC突变菌株 莫西沙星以gyrA为首要靶点，同时作用于gyrA和parC parC突变株对拜复乐MIC99影响不大,王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版,parC是接种于左氧氟沙星琼脂中，突变窗筛选出。,莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌株仍然有效,延缓耐药的机制,为了解决细菌耐药的难题，Delica K等提出了防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)等概念1 MPC和MSW为研究耐药机制开辟了新领域 对临床应用抗菌药物提出新的要求,王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社。2006年第一版.3-9 Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3 刘又宁等.国外医学呼吸系统分册.2003 ;23(6):312-316,MSW越小可减少耐药突变株产生3,耐药突变株的选择性富集2,氟喹诺酮类耐药肺炎链球菌与左氧氟沙星使用相关性,Canadian Bacterial Surveillance Network.March 2010,近十年莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性基本保持不变,1999-2008年，比利时的一项研究：1999年肺炎链球菌菌株数n=156；2008年肺炎链球菌菌株数n=448,Vanhoof et al.19th ECCMID.2009.Helsinki,Finland,比利时莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性,0.015625,0.03125,0.0625,0.015625,0.03125,0.0625,706株肺炎链球菌对常用抗菌药物耐药率,青霉素折点标准 : S.064, R2,莫西沙星的MIC与左氧存在明显差异，分别为0.125、1 mg/L,我国肺炎链球菌耐药现象严重，对大环内酯呈高水平耐药，对二代头孢耐药率也很高，对莫西沙星保持很好的体外活性,耐药率(%),王辉 等.中华结核和呼吸杂志.2012,1.张秀珍等.中国感染与化疗杂志.2007 ;7(3) :164-168 2. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003; 22:203221 3.Stout JE et al.Internal J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-307,敏感率(%),莫西沙星对肺炎链球菌保持着强大的抗菌活性,莫西沙星对非典型病原体保持着强大的抗菌活性,莫西沙星对肺炎链球菌/非典型病原体保持着强大的抗菌活性,覆盖非典型病原体治疗优于非覆盖,时间(天),住院时间,获得临床稳定用时间,P 0.001,P 0.01,不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间,百分比(%),CAP相关死亡率,总体死亡率,P 0.01,P = 0.05,不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率,覆盖,未覆盖,Arnold FW et al. AJRCCM. 2007; 175:1086-93,Target研究:研究设计,CAP患者,治疗前,后期随访+21-28 d,治愈+5-7/10-14 d,后续静脉/口服治疗,分层,随机分布,重度,轻-中度,莫西沙星 400 mg，疗程7-14 天*,对照组，疗程7-14 天*,*最小剂量静脉治疗: 3天,Finch R et al.Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46:1746-1754,莫西沙星 400 mg，疗程7-14 天*,对照组，疗程7-14 天*,研究结果：莫西沙星组较阿莫西林/克拉维酸 +/- 克拉霉素研究更优,临床治愈,细菌学成功,治疗后5-7天,治疗后21-28天,治疗后5-7天,治疗后21-28天,对照组,莫西沙星组,-30,-20,-10,0,10,20,30,%,%,95% CI,Finch R et al.Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46:1746-1754,莫西沙星单药与-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者临床预后影响,一项观察性研究 ，比较莫西沙星单药与-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果 数据来源于CAPNETZ数据库 ，共纳入4091例患者(平均年龄：64.4 17.8)，其中365例接受莫西沙星单药治疗，1703例接受-内酰胺类为基础的治疗方案 观察两组治疗后6个月内的总存活率，肺炎相关死亡率,S. Ewig et al.Journal of Infection .2011;62:218-225,与-内酰胺单药治疗相比， 莫西沙星单药治疗能够显著降低CAP患者死亡风险,排除了包括年龄，性别，吸烟史，CRB-65评分，合并症，住所和既往抗菌药物治疗等混杂因素后，莫西沙星单药治疗仍然是一个能够降低死亡风险的因素，使死亡率降低了43%(p=0.023),一项观察性研究 ，比较莫西沙星单药与-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果，共纳入4091例患者,其中365例接受莫西沙星单药治疗，1703例接受-内酰胺类为基础的治疗方案,观察两组治疗后6个月内的总存活率，肺炎相关死亡率,S. Ewig et al.Journal of Infection .2011;62:218-225,死亡危险指数,0,1,2,3,4,0,1,2,3,-内酰胺单药治疗,莫西沙星单药治疗,CRB-65评分,与-内酰胺联合治疗相比， 莫西沙星单药治疗能够显著降低CAP患者死亡风险,莫西沙星单药治疗效果不劣于-内酰胺联合治疗(-内酰胺类联合大环内酯类；-内酰胺类联合左氧氟沙星),S. Ewig et al.Journal of Infection .2011;62:218-225,一项观察性研究 ，比较莫西沙星单药与-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果，共纳入4091例患者,其中365例接受莫西沙星单药治疗，1703例接受-内酰胺类为基础的治疗方案,观察两组治疗后6个月内的总存活率，肺炎相关死亡率,死亡危险指数,0,1,2,3,4,0,1,2,3,CRB-65评分,-内酰胺+左氧氟沙星 -内酰胺+大环内酯类 莫西沙星单药治疗,Pulse #6,Pulse #2,Pulse #6,Pulse #2,稳定期,莫西沙星 400 mg OD 5 days,随机化,主要终点,安慰剂 OD 5 days,8 周,8 周,8 周,8 周,EOT,8 周,FU #1,FU #3,48周治疗期,24周随访期,帅选,COPD Gold IIIV stage, 1 周,Sethi S et al. Respir Res 2010;11(8):10,PULSE研究: 研究设计,EOT,FU #1,FU #3,Sethi S et al. Respir Res 2010;11(8):10,莫西沙星脉冲疗法减少急性发作频率,优势比(95% CI),临床疗效更优,临床疗效更差,PP EOT 人群 ITT 人群,AECB 主要定义,AECB 次要定义,0.57,0.65,0.56,0.61,0.99 p=0.046 (p=0.037),1.01 p=0.059 (p=0.068),0.97 p=0.028 (p=0.020),0.95 p=0.017 (p=0.018),0.75,0.81,0.73,0.77,主要定义: 所有证实的AECB或未证实的肺炎或LRTI(排除已证实的肺炎)，全部需要接受治疗(急性再发后7天内住院治疗，急性再发7天内使用吸入类固醇和/或抗生素)，两次急性再发间隔至少2周 次要定义:所有证实的AECB(排除证实/未证实的肺炎& 任何其他下呼吸道感染),患者有粘液/脓性痰,患者无粘液/脓性痰,*试验后分析,Sethi S et al. Respir Res 2010;11(8):10,莫西沙星脉冲疗法*使有粘液/脓性痰的患者受益,PP EOT 人群 ITT 人群,0.36,0.56,0.66,p=0.006 (p=0.005),p=0.148 (p=0.173),(p=0.083),0.55,0.78,0.83,0.84,1.09,1.40,临床疗效更优,临床疗效更差,优势比(95% CI),莫西沙星可显著延长患者发作间期达15天,莫西沙星-延长疾病缓解期(MOSAIC研究),至再次出现AECOPD的平均天数,一项多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗菌药物治疗方案(头孢呋辛酯、克拉霉素、阿莫西林)，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后的影响,Robert et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,莫西沙星,对照药物,药物经济学:研究方法,定义：药物经济学通过研究具体药物在防病治病过程中的成本、效益或效果、效用，考察某种疾病的治疗方案和经济效应为临床合理用药和制订最佳防治措施提供科学依据 方法： 成本一效果分析，寻找在达到某一治疗效果时费用最低的治疗方案，它适用于安全性和有效性不同的治疗方案之间的比较 成本一效益分析：费用和效益均以货币单位作为度量值的经济学分析方法 治疗的直接费用(药费、就诊费等)和因疾病而产生的间接费用(因病不能工作而失去的工资、请保姆的开销等) 效益则包括通过治疗使病人早日康复所节省的费用及因此而增加的劳动收入等 成本一效用分析：多用于评估能延长病人生命但又有严重不良反应的治疗措施 增量成本一效果分析：最小成本分析，指在结果完全相等的情况下比较不同的治疗方案在成本上的差异,胡善联.药物经济学.2009,与莫西沙星相关的药物经济学研究,CAP 莫西沙星组优于或与对照组相当，但减少患者住院时间，费用节省15-159美元1 AECB 莫西沙星组患者的生产力(缺勤率低)明显高于左氧氟沙星治疗组，相当于每位接受莫西沙星治疗的患者每年间接节省了726美元的费用2 莫西沙星组患者症状缓解速度优于阿莫西林/克拉维酸和克拉霉素，降低就诊次数，节约治疗费用1 莫西沙星组与头孢曲松组相比，患者住院率的降