痛风高尿酸与肾脏及降尿酸药物治疗原理详解精.ppt

主要内容,尿酸与肾脏 高尿酸血症肾损伤的表现与机制 高尿酸血症肾损伤的干预治疗,尿 酸 一个让人又恨又爱的话题,高尿酸血症危害,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,痛风性关节炎,痛风性肾病 尿酸结石,动脉粥样硬化,诱发或加重 糖尿病,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病 高血压,损伤胰腺细胞,刺激胰腺细胞,类似维生素C的抗氧化剂 对神经系统的发育有重要意义 和人类储存Na的能力密切相关,尿酸的益处,尿酸在人体的转运,影响肾对尿酸转运的因素,年龄 内分泌因素 尿PH值 药物,细胞外液量 尿流率 酸中毒、碱中毒 肾功能,高尿酸血症,肾功能,影响肾对尿酸转运的因素,CKD与高尿酸血症：谁因谁果？,SCr小于132mol/L时，尿酸升高不应大于536mol/L； SCr132-176mol/L时，尿酸升高不应大于595mol/L； SCr大于176mol/L时，尿酸升高不应大于714mol/L 。,肾对尿酸的转运,100%经肾小球滤过 近端肾小管的复杂处理过程 S1段98%主动重吸收 S2段主动重吸收减少，分泌量增多，达50% S3段被动弥散入血-分泌后重吸收40%-44% 最终随尿排出占6-10%,GFR不是唯一影响血尿酸的因素,肾小球滤过的尿酸98%被肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠肾小管的再分泌，是一个主动分泌的过程 肾脏排泄尿酸的能力容易受到损害,影响肾对尿酸转运的因素,年龄及雌激素水平,影响肾对尿酸转运的因素,降低血尿酸 雌激素：增加尿酸排泄 糖皮质激素：扩张血容量，尿酸清除率增加 盐皮质激素：扩张血容量，尿酸清除率增加 增加血尿酸 血管紧张素：减少肾血流，尿酸清除减少 去甲肾上腺素：减少肾血流，尿酸清除减少,内分泌因素,影响肾对尿酸转运的因素,尿pH7.0，尿酸盐最高溶解度1200umol/L。 尿pH4.5-5.0，尿酸盐溶解度900umol/L，易形成结石。 血PH7.4，尿酸盐最高溶解度420umol/L，超过500umol/L，尿酸盐沉淀。,PH值,影响肾对尿酸转运的因素,升高血尿酸 抑制肾小管分泌尿酸：速尿、乙醇、小剂量水杨酸、吡嗪酰胺等。 促进肾小管重吸收尿酸：噻嗪类利尿剂、甘露醇等。 降低血尿酸 抑制肾小管重吸收尿酸：丙磺舒、苯溴香豆酮（痛风利仙）大剂量水杨酸等。 抑制尿酸生成：别嘌呤醇、非布司他等。,药物,影响肾对尿酸转运的因素,细胞外液量 细胞外液量：尿酸重吸收减少，分泌增加，血尿酸降低。 细胞外液量：尿酸重吸收增加，分泌无改变，血尿酸增加。 尿流率 尿流率2ml/min，肾小管内尿酸浓度明显升高，弥散入血，血尿酸升高。远端肾小管的液体流速对尿酸清除率无影响。,影响肾对尿酸转运的因素,酸中毒 乳酸、羟丁酸减少尿酸的排泄，直接抑制肾小管对尿酸盐的排泄。 高乳酸血症，剧烈运动，酒精中毒，饥饿等使尿酸排泄减少血尿酸升高。 碱中毒 细胞外液量减少血尿酸升高。,肾对尿酸转运-转运子的发现,有机阴离子转运蛋白家族（Organic anion transporters，SLC22A家族） URAT1（urate/anion exchanger） 尿酸重吸收 氯沙坦和苯溴马隆通过抑制URAT1对尿酸的重吸收 吡嗪酰胺则促进URAT1对尿酸的重吸收 URAT1和Na（+）/H（+）交换调节因子3 OAT4和OAT10 OAT1和OAT3,葡萄糖转运子SLC2A9（Glucose transporter family member SLC2A9） 和果糖和葡萄糖重吸收有关 与尿酸的转运关系密切 SLC2A9和尿酸的重吸收有关 SLC2A9基因影响人群的血尿酸水平 氯沙坦和苯溴马隆可抑制SLC2A9重吸收尿酸的作用,多重药物抵抗蛋白（Multidrug resistance proteins） MRP4，近端肾小管上皮细胞管腔侧，负责尿酸从细胞向管腔内分泌。 ABCG2：表达于近端肾小管上皮细胞管腔侧，同样负责尿酸从细胞向管腔内分泌。 其他相关的转运子 位于近端肾小管细胞的钠/磷共转运子（sodium/phosphate cotranspoter NPT4）和近端肾小管对尿酸的排泄有关。,主要内容,尿酸与肾脏 高尿酸血症肾损伤的表现与机制 高尿酸血症肾损伤的干预,高尿酸血症肾损伤的表现 高尿酸血症肾损伤机制探讨 高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别,高尿酸血症肾损伤的表现与机制,痛风性肾病的分类（传统）,尿酸性泌尿系结石 急性痛风性肾病 慢性痛风性肾病,急性痛风性肾病,肾椎体肾小管内尿酸沉积，无纤维化（大体）,急性痛风性肾病,髓质肾小管内尿酸沉积Schultz染色（X6）,髓质肾小管内尿酸沉积，受累小管扩张，上皮细胞损伤，节段裸基底膜，无间质炎症反应（HE X 125）,慢性痛风性肾病,光镜：早期仅在髓袢和集合管内出现尿酸盐结晶；进而肾小管上皮损伤和崩解，尿酸盐沉积于肾间质，肾间质继发淋巴和单核细胞浸润、多核巨细胞形成和纤维化。,免疫荧光：无异常发现 电镜：肾小管上皮细胞内和肾间质出现针状结晶。,章友康.谌贻璞。慢性肾脏病高尿酸血症治疗的争论和进展.中华肾脏病杂志2011，27（2）：72-76.,病例,病史：男性，44岁，发现血肌酐升高5年。近5年来血压135-160/95-100mmHg，血肌酐114-151mol/L。 查体：BP：135/96mmHg、其余正常。 理化检查：24小时尿蛋白定量0.2g。GLU4.22mmol/L、Cr114umol/L、TC4.26mmol/L、TG3.52mmol/L、UA578 umol/L 、ALB43.9g/L。 B超：右肾9.95.1cm，左肾9.3cm4.5cm。 其他：眼底A/V=1：2，黄斑中心凹反光消失，未见出血渗出。心胸比正常、心电图正常。,病理,免疫荧光：IgG-、IgA-、IgM - 、C3、C1q、FRA、Alb。 光镜：皮质肾组织2条，髓质肾组织1条，25个肾小球中11个球性废弃，其余肾小球体积增大，系膜区增宽不明显，袢开放尚好，节段袢皱缩。皮质区小灶状肾小管萎缩、基底膜增厚，未萎缩小管基膜亦增厚，管腔内见蛋白管型，皮质间质灶状纤维化，单个核细胞浸润灶性聚集，髓质间质纤维化+-+。间质血管病变多样，动脉平滑肌细胞增多，血管壁增厚，细动脉管腔狭窄、闭锁，弹力分层。,病理（续）,电镜：1个肾小球。肾小球系膜区增宽，基膜样物质增多，肾小球毛细血管袢开放尚好，节段性基膜扭曲、塌陷；肾小球足细胞节段足突融合，少量微绒毛化。肾小球基底膜、上皮下及系膜区均未见电子致密物沉积。肾间质区域见浸润细胞及有明、暗带分布的胶原纤维。 病理诊断：（1）肾间质小动脉病变；（2）肾小球体积增大，球性硬化（11/25）；（3）肾间质慢性化病变。高度提示肾脏病变与高尿酸血症（HUA）相关。,高尿酸血症肾损伤的特征,高尿酸,肾脏小动脉损伤,弥漫性肾小管间质损伤,与其他代谢因素如高血压、高血脂、等,高尿酸血症肾损伤的表现 高尿酸血症肾损伤机制探讨 高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别,高尿酸血症肾损伤的表现与机制,高尿酸血症，肾病的隐形杀手,高尿酸血症引起肾脏损伤的机制,Kang DH, et al J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897. Mazzal M, et al. Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,高尿酸导致肾小动脉硬化的机制,诱导炎症和内皮功能障碍 局部RAS激活 氧化应激 ,肾小动脉硬化增厚,肾小管间质纤维化,高尿酸血症肾损伤的表现 高尿酸血症肾损伤机制探讨 高尿酸血症肾小动脉硬化的鉴别,高尿酸血症肾损伤的机制探讨,高血压 恶性高血压 高尿酸血症,高尿酸血症肾损伤的鉴别诊断,恶性高血压引起的血管病变：主要在叶间动脉内膜增厚、粘液样水肿，血管腔内见纤维素样坏死，管腔可被栓子堵塞；纤维素样坏死可从血管极延入入球动脉，致使整个肾小球节段或球性坏死。 高血压良性肾动脉硬化症：透明变性为良性肾动脉硬化肾血管病变的特征，最常见于入球小动脉。 高尿酸血症引起的血管病变：其特点包括平滑肌细胞数量增加，致使血管壁增厚，小动脉闭锁、废弃，动脉外膜纤维化伴细胞浸润。,主要内容,尿酸与肾脏 高尿酸血症肾损伤的表现及机制 高尿酸血症肾损伤的干预,高尿酸血症肾损伤的危害 尿酸的目标值 如何干预 临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,血尿酸与糖尿病肾病（1）,2108例T2DM患者，血尿酸水平升高可导致eGFR下降、ACR升高，增加糖尿病患病发生CKD风险。而且血尿酸水平在正常范围内，随着其浓度增加，eGFR依然下降。,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,血尿与糖尿病肾病（2）,前瞻性研究，263例T1DM患者 评价血尿酸水平能否作为糖尿病肾病的预测指标 所有病人在糖尿病确诊后和出现白蛋白尿前测血尿酸 平均随访期18.1年,Hovind,et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,Hovind,et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,糖尿病病程(年),MAU累 积 发 生 率 (%),血尿酸249mol/L,血尿酸249mol/L,血尿酸与高血压（1）,临床研究发现，高尿酸在25%高血压病人中存在。 在降压治疗（尤其是利尿剂治疗）病人中发生率为40-50%。 近年来多个大型的流行病学研究，显示血尿酸可预测高血压的发展和预后。,血尿酸与高血压（2）,血尿酸与高血压（3）,美国规范老年化研究（The Normative Aging Study）显示，血尿酸357-381umolL,患高血压危险性显著增加.,Relative Risk(95%CI),SUA(umol/L),Hypertension, 2006,48:1031-1036,血尿酸与IgA肾病（1）,223例IgA肾病患者，与血尿酸水平正常的IgA肾病患者相比，合并高尿酸血症者（男性450umol/l，女性340umol/l），累计生存率明显下降。,Nephrol Dial Transplant,2000,15(1) :34-42,肾功能正常的IgA肾病患者,所有IgA肾病患者,P0.01,P0.02,血尿酸与IgA肾病（2）,回顾性分析了353例肾活检明确诊断的IgA肾病患者，其中合并高尿酸血症者112例 评价血尿酸水平与IgA肾脏进展的关系 主要终点为血肌酐倍增或需要肾脏替代治疗 平均随访时间5年,CKD 1-3,CKD 1-2,CKD 3,肾脏生存率 (%),肾脏生存率 (%),肾脏生存率 (%),Shi,et al. Kidney Blood Press Res. 35:153-160,2011,血尿酸与IgA肾病（3）,当IgA 肾病患者血尿酸水平升高至360mol/ L 以上水平时,肾内动脉病变的发生率明显升高; 且随着患者血尿酸水平的升高, IgA 肾病患者动脉病变的发生率随之升高。,中国中西医结合肾病杂志,2005, 6（6）：329331.,Luxia Zhang, Fang Wang, Li Wang, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet 2012; 379: 815822.,血尿酸与CKD发生发展（1）,全国流行病学调查发现 高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822,尿酸升高可能对肾脏排泄尿酸的能力产生影响,血尿酸与CKD发生发展（2）,入选49295例无心血管疾病的患者，发现血尿酸越高，CKD发生风险越大 血尿酸男性7.1mg/dL与5.4mg/dL相比，女性5.5mg/dL与3.8mg/dL相比，发生CKD的风险比均增加4.67倍（P0.0001）,Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 35933599,血尿酸与CKD发生发展（3）,无症状高尿酸血症是新发慢性肾病的预测因素，降尿酸治疗可显著减少慢性肾病的发生。,慢性肾脏病发病率,血尿酸7.0mg/dL,血尿酸7.0mg/dL,时间（月）,P0.01,BMC Nephrology.2011; 12:31.,.Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650.,血尿酸与CKD发生发展（4）,女性,0,2,4,6,8,10,男性,血尿酸(mg/dl),6.0,ESRD/每1,000人,7.0,7.0,6.0,通过对48177例患者平均7年的随访发现：无论男性还是女性，如果血尿酸水平不能达标，发生ESRD的风险将大大增加；而血尿酸控制良好的人群，可大大减少肾功能继续恶化的风险。,4倍,9倍,血尿酸与CKD发生发展（5）,入选49413例成人，与血尿酸水平5.0-6.4mg/dL的人群相比，血尿酸5 mg/dL的人群ESRD风险增加7倍,Cleveland Clinic Journal of Medicine .2008; 75 (S5): S13-S16,血尿酸（mg/dL）,血尿酸与ESRD,血尿酸392mol/L（6.6-8mg/dL)，ESRD风险显著升高 男性增加0.94倍（HR 1.94 ，95% CI 1.203.14,P= 0.007) 女性增加4.20倍（校正HR 5.20 ,95% CI 1.9014.2, P =0.01),累计风险,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,累计风险,随访时间（年）,血尿酸,1-4组,5组,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,男性,女性,血尿酸与全因死亡,2449例正常肾功能者 观察血尿酸水平与ESRD发病率及死亡率之间的关系 血尿酸值分为五分位数(Q1: 4.3 0.6mg/dl； Q5: 7.3 0.7mg/dl） 观察时间24-28年,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,血尿酸7.3+0.7mg/dL,全因死亡风险增加36%( 95% CI为11-66%），且女性表现得更加明显。,累计生存率,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,累计生存率,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,男性 P=0.02,女性 P=0.001,高尿酸血症肾损伤的危害 尿酸干预的目标值 如何干预 临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,治疗目的,治疗目的,各国指南推荐，保持血尿酸水平357umol/l（6mg/dl）是治疗痛风的关键,高尿酸血症的治疗路径,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29 卷第11 期，Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,高尿酸血症肾损伤的危害 尿酸干预的目标值 如何干预 临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,改善生活方式、多饮水、碱化尿液等 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,高尿酸血症肾损伤的治疗,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,苯溴马隆的作用靶点,治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石； 其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外，血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除率20ml/min时禁用；肾结石患者禁用。 积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用； 嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。 偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害,苯溴马隆使用注意事项,别嘌醇与非布司他：作用靶点,PNP:嘌呤核苷磷酸酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),别嘌呤醇,嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,非布司他,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),非布司他,别嘌醇与非布司他：别嘌呤醇的特点,别嘌醇与非布司他：非布司他的特点,别嘌呤醇,肝脏代谢,肝脏代谢,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,别嘌醇与非布司他：排泄途径,活性产物,非活性产物,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,*P0.05（和安慰剂相比）*P0.05（和别嘌呤醇相比）,SUA 6.0 mg/dl,别嘌醇与非布司他：临床疗效（1）,尿酸值 6.0 mg/Dl,的患者比例,轻、中度肾功能不全患者,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,别嘌醇与非布司他：临床疗效（2）,1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括: (1)重症多形红斑 (2)大疱性表皮坏死松解 (3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎 (4)在美国发生率是1： 1000 (5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇引起的超敏反应,尿酸持续达标的策略,高剂量降尿酸药比低剂量更有效,氯沙坦 非诺贝特 阿托伐他汀 卤芬酯和Arholofenate,联合降尿酸药,非布索坦 BCX4208 RDEA-594 普瑞凯希,“一箭双(三）雕”药,新型降尿酸药,联合用药,基础治疗,分解尿酸,抑制尿酸合成,促进尿酸