氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理.ppt

氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理,背景介绍,A,氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理,B,总结,C,目,录,Contents,背景介绍,A,氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理,B,总结,C,目,录,Contents,肿瘤药物所致心脏毒性分为I型和II型,1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012. 2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012.,可逆型功 能不全/II型,进行性的心 血管疾病,心血管功能转归,病理生理学 细胞功能障碍（线粒体/蛋白功能不全 临床表现 暂时性的收缩功能障碍、心绞痛、动脉高压 诊断 无损伤因子的释放 、可逆的心脏收缩功能不全、可逆的动脉高压,不可逆型功 能不全/I型,病理生理学 细胞损失（坏疽/凋亡） 临床表现 心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形成 诊断 有害因子的释放、进行性的收缩障碍、心脏重塑,I型损伤产生不可逆性心脏毒性,1、Suter TM, et al.Eur Heart J 2012.,心功能,代偿机制,心收缩功能,心脏应激,抗肿瘤药引起心肌细胞凋亡，触发心脏代偿机制（心室肥厚、血压升高等）。 短期内心功能指标虽然恢复正常，但失代偿、高血压和冠心病等压力因素导致疾病进行性进展和心功能障碍,5-FU类药物产生I型心脏毒性,3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015,1969年，Gaveau 等首次报道了 5-FU 为基础的化学治疗引发心脏毒性,发生率很低但一旦发生则可能非常严重甚至导致死亡,急性冠脉综合征（ACS）是一个罕见的，但已确定的临床心脏不良反应表现之一,5-FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物的心脏毒性,氟尿嘧啶的心脏毒性,4、Gaveau T，et al Anesth Analg ( Paris) ，1969,5-FU引起I型心脏毒性的主要作用机制,5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992,ATP生成减少,肿瘤患者更多承受心血管风险因素,肿瘤患者 对照人群,7、Kathryn E el al. J Cancer Surviv. 2013,与正常人群相比，肿瘤患者患心血管疾病的概率更高,肿瘤药物心脏毒性的危害,长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发,8、Patnaiket al . Breast Cancer Research 2011,背景介绍,A,氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理,B,总结,C,目,录,Contents,在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性,全程管理,早期识别,风险评估,严密监测,毒性应对,毒性预防,早期识别,仅有69%的患者会出现心电图改变,通常发生在第一个周期期间。症状的时间数为开始注射的12小时后，一般在3小时和18小时之内。,心脏毒性预测比较困难,12%的患者出现心肌酶的异常,识别心脏毒性相关信号或症状，对后续治疗非常关键,识别早期症状,10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 2009;,早期识别,ST段改变,文献报道的临床表现,胸痛是最常见的症状，常放射于后背、左手臂或颈部,6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;,室上性和室性心律失常 区域性左心室室壁运动异常和整体收缩功能障碍等,心肌梗死（有ST段和T波改变）,早期识别,临床常见症状,11、Rezklla S, et al. J Clin Oncol,1989 12、Becker K, et al. Drugs, 1999 10、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009;,早期识别,在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性,全程管理,早期识别,风险评估,严密监测,毒性应对,毒性预防,风险评估,风险因素,长期输液治疗方案,01,以前5FU使用时产生症状,02,前胸部 照射,03,受损的肾清除率,04,心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰,05,其他心脏副作用的化疗和治疗（顺铂）,06,13、Michael F, et al. Cardiology Journal, 2012 6、Jensen SA, el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006,风险评估,ci：长期滴注；si：快速滴注,风险因素：长期输液治疗方案,不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率存在明显差异 长期给药的发生率高达7.6-18%，为快速推注的36倍,14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008,风险评估,风险因素：心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰,心脏毒性发生率,15、Schober C, et al.Cancer,1993,风险评估,风险因素：前胸部照射,3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015,风险评估,放射性心脏损伤,前胸部照射是治疗胸部肿瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效手段 放射性心脏损伤（RIHD）是前胸部照射的常见不良反应。 症状主要有： （放射引起的心脏疾病谱）,Jason et al.Cardiology in Review 2012,心包疾病 急性心包炎,缩窄性心包炎 冠状动脉疾病 微血管 巨血管,延迟性心包炎,左心室功能紊乱 瓣膜缺损 传导异常 肺静脉闭塞性疾病,心肌病 心包肌内膜炎,风险评估,风险因素：肾功能不全的患者,肾功能受损的患者易发生心脏毒性,6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006),风险评估,在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性,全程管理,早期识别,风险评估,严密监测,毒性应对,毒性预防,严密监测,在治疗过程中和治疗后的密切监测和长期随访,心电图,超声心动图,心肌肌钙蛋白,脑钠肽,心内膜心肌活检等,严密监测,严密监测,肌酸激酶,心电图的改变与氟尿嘧啶心脏毒性关系,图1：使用5-FU之前，缺血性发作的发病率为每名患者每小时0.050.02；使用5-FU时期则上升到0.130.03（P 0.001）。,图2：使用5-FU之前，缺血性改变的持续时间为每名患者每小时0.60.3分钟，持续输入5-FU时则增加至1.9+ 0.5分钟每小时每名患者（P 0.01）,缺血发作：心电图中ST段改变，从基线偏移1mm，分割偏差2mm,11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1989,严密监测,肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系,图1：随着时间的推移心肌肌钙蛋白升高的患者左心室收缩功能逐渐降低,图2：心肌肌钙蛋白值越高，左心室收缩功能下降越明显,16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008,严密监测,BNP-心衰标志物,心力衰竭分为收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭 当患者发生心力衰竭时（舒张性/收缩性），BNP值升高。,收缩性心力衰竭：舒张末期压力（mmHg）,收缩性心力衰竭：舒张末期室壁应力（kdynes/cm2 ）,舒张性心力衰竭：舒张末期压力（mmHg）,舒张性心力衰竭：舒张末期室壁应力（kdynes/cm2 ）,Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006,BNP值值,严密监测,氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和BNP升高,42名采用FOLFIRI 治疗的结直肠癌患者 半数以上心肌肌钙蛋白升高值大于0.04（正常值小于0.04ug/L） 48%以上的患者BNP升高，大于100（正常值100pg/mL） 冠状动脉缺血实验室征兆发生率为57% 冠状动脉缺血发生率为14% 心衰的实验室征兆发生率为48%,17、L. HOLUBEC Jr el al. ANTICANCER RESEARCH 2007,严密监测,肌酸激酶CK-MB与心肌梗死的关系,肌酸激酶CK-MB值与心肌梗死面积有明显关联 CK-MB越高，心肌梗死面积越大,22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014.,严密监测,在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性,全程管理,早期识别,风险评估,严密监测,毒性应对,毒性预防,毒性应对,毒性应对方式,停药,启动心电监护及心功能监测,服用硝酸甘油,换用其他类型药物，如雷替曲塞,心脏监护病房（CCU）监护至少72小时,14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008,毒性应对,B,A,据文献报道，出现心脏毒性后，重复暴露在5-fu的环境下,病人死亡率 达到18%,再次使用心脏中毒的几率达到82100%,出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害,10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009;,毒性应对,TS为靶酶的常用化疗药物,毒性应对,氟脲嘧啶,雷替曲塞,嘧啶 结合 部位,叶酸 结合 部位,TS酶,尿嘧啶,叶酸,DPD酶,雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生,21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012,毒性应对,ARCTIC Study,18 D. Ransom, et al. Annals of Oncology 2014,入组人群 42例患者入组，其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例，中位年龄62岁（范围36-81） 42例全部是既往使用5-FU或卡培单药或联合方式已产生心脏毒性事件的患者。40位患者患者有心绞痛，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经历过2-3次以上的心脏毒性事件。 试验结果 在改为雷替曲塞化疗后，无论是单药化疗还是联合化疗，未再次发生心脏毒性事件。 试验结论 对于源于使用5-FU或希罗达已出现心脏毒性事件患者，雷替曲塞没有再次发生心脏事件。对于这一类型患者，雷替曲塞单药或联合奥沙利铂或伊立替康均可作为安全有效的替代选择。,毒性应对,最新系统性综述结果-欧洲癌症杂志,综述纳入20项研究，对5-FU、卡培他滨以及雷替曲塞心脏毒性发生率进行了分析 结果：发现5-FU/卡培他滨心脏毒性发生率为0.55%-19%（平均心脏毒性发生率分别为5.0%、3.85%），尚无雷替曲塞引起心脏毒性的报道。 结论：雷替曲塞可作为5-FU或卡培他滨心脏毒性以及严重心脏病史患者的重要替代选择。,19、Anne Polk, et al. Cancer Treatment Reviews, 2013,毒性应对,共入组414例确诊为mCRC的患者 80.1%患者具有CV风险（57.0%高血压，12.8%糖尿病），35.2%患者既往心血管疾病。 更换至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失败49.8%;15min快速滴注方式34.8%;CV风险17.6%；既往CVD（16.2%）以及5-FU相关毒性15.2%；57.2%的患者接受了雷替曲塞的联合方案（奥沙利铂65.0%；贝伐30%） 既往有急性CV事件的占89.1%的患者更换为雷替曲塞后未再发现心脏毒性。 研究结论：对于既往CVD病史或CV风险系数高的晚期结直肠癌患者，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。,20、Annals of Oncology 25( Supplement 4), 2014,毒性应对,ESMO 2013临床实践指南（结直肠癌篇）推荐： 雷替曲塞为因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代。,2014英国NICE指南（结直肠癌篇）推荐 推荐雷替曲塞应用于不耐受5FU或不适合使用5FU的结直肠癌患者。,在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性,全程管理,早期识别,风险评估,严密监测,毒性应对,毒性预防,毒性预防,有下列病史患者预防性避免使用5-FU类药物,心脏病史（Cardiac History) -心绞痛 -既往心肌梗死 -既往血运重建或者冠状动脉手术（经皮冠状动脉介入/冠状动脉搭桥） -心律失常 -心衰 -症状性高血压 用药史 -或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者 肾功能不全患者,6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006),毒性预防,背景介绍,A