大环内酯类抗生素的临床应用及评价.ppt

新希望六和 仝利剑,主要内容：,一、大环内酯类抗生素的背景介绍 二、新旧大环内酯类抗生素的对比 三、新大环内酯类抗生素分类介绍 四、新大环内酯类抗生素之间的对比选择和科学应用,一、大环内酯类抗生素的背景介绍,由链霉菌产生或半合成的一类弱碱性抗生素，具有1416元大环的内酯结构。 人用：红霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素 人、动物共用：红霉素、吉他霉素、螺旋霉素 动物专用：泰乐菌素、泰万菌素、替米考星、泰拉菌素、加米霉素、泰地罗欣,一、大环内酯类抗生素的背景介绍,动物用大环内酯类抗生素分类（根据研发和上市时间）： 旧：红霉素-1952、吉他霉素、螺旋霉素、 泰乐菌素1959美国/1992中国 新：替米考星-1986美国礼来 泰万菌素-1999伊科 加米霉素-2003梅里亚 泰拉菌素-2004辉瑞 泰地罗欣-2010英特威 目前替米考星、泰万菌素、泰拉菌素在国内已上市 加米霉素和泰地罗欣目前国内还未上市,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,1 药效学抗菌谱 从抗菌谱角度分析，新的大环内酯类抗生素比旧大环内酯类抗生素的抗菌谱更广，对细菌的敏感性增强。 但是抗菌谱和敏感性不具有太明显的优势，体外实验和体内实验效果有巨大差距。,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,2 药动学药物的吸收和利用,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,3 新大环内酯类药物的独特优势,用于疾病治疗和抑制某些疾病时，后两个作用比直接的抗菌作用体现的价值更大！,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势直接抗菌作用 1.提高了生物利用度和酸稳定性，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，半衰期延长，减少了药物的服用次数和服用量，改善了肠道的吸收功能，毒性刺激降低，不良反应减少。（更强大的抗菌作用，但临床显示不特别明显） 2.对衣原体和弓形体的杀灭作用显著增强，但是对胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌、巴氏杆菌、链球菌等杀灭作用增强并不明显。,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势直接抗菌作用 注：与磺胺类药物的作用机理（竞争性的与弓形陈的二氢叶酸合成酶结合，抑制其活性，从而阻碍二氢叶酸的合成）不同。 大环内酯类药物：抑制弓形虫速殖子的生长和繁殖，能够杀灭滋养体和胞囊。作用机制尚不明确，目前普遍认为与其抗菌作用机理有关。,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势对巨噬细胞系统的保护作用 新的大环内酯类抗生素有巨噬细胞内浓集的显著特点： 1.对寄生或某一阶段寄生在细胞内的病原（如副猪嗜血杆菌、胞内劳森菌）的治疗具有优势性和彻底性。 胞内劳森菌引起的回肠炎，旧大环内酯类药物治疗时间比较久，甚至添加时间大于一个月，新的大环内酯类药物治疗一般两周治愈。,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势对巨噬细胞系统的保护作用 新的大环内酯类抗生素有巨噬细胞内浓集的显著特点： 2.对某些攻击巨噬细胞的病原（如蓝耳病毒、猪瘟病毒、支原体等）对巨噬细胞的侵损有预防保护性。 疾病症状显示明显之后使用，效果不理想。所以用于蓝耳病毒、猪瘟病毒、支原体病等时用药一定要早，尽量在病原体的量达到治病标准之前使用。,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势对巨噬细胞系统的保护作用,巨噬细胞内液/外液的浓度比：,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势对巨噬细胞系统的保护作用,从上图中可得到： 替米考星、泰万菌素、加米霉素、泰拉菌素和泰地罗欣与其他抗生素相比有胞内聚集浓度高的优势。 替米考星、泰万菌素、加米霉素、泰拉菌素和泰地罗欣比旧的大环内酯类药物（泰乐菌素、红霉素）的胞内聚集浓度也有明显优势。 除此之外，泰拉菌素和泰地罗欣还能从高浓度的胞内往胞外释放。,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势免疫调节和感染中的抗炎作用 1 聚集在中性粒细胞和巨噬细胞中，改变宿细胞的功能，抑制感染时的炎症介质释放，抑制多形核白细胞功能、减少黏性分泌，降低气道高反应性，减轻哮喘症状，发挥类激素样抗感染作用。（能够起到一些非甾体抗炎药的功能）,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势免疫调节和感染中的抗炎作用 2 新大环内酯类抗生素能够显著降低吞噬细胞、嗜酸性粒细胞、弹性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF- 水平，减少炎症分子组胺的释放，调节生理免疫反应，对炎性疾病进行有利的免疫调节。,补充内容炎症和消炎药物,炎症，是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。 血管反应是炎症过程的中心环节。 临床上，发炎的部位常表现 红（局部充血）、肿（组织肿胀）、热（炎区温度升高）、痛（疼痛）及机能障碍（器官组织的机能下降）等症候。,简单说-所有的临床症状，都是炎症的外在表现！,补充内容炎症和消炎药物,炎症产生的原因之外源性致病源：,补充内容炎症和消炎药物,炎症产生的原因之内源性致病源（炎症因子）： 吞噬细胞、嗜酸性粒细胞、弹性蛋白酶、白细胞介素-1 （IL-1） 、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-）、干扰素（IFN）、内皮素等。,补充内容炎症和消炎药物,炎症的机理：,补充内容炎症和消炎药物,吞噬细胞和细胞因子没有辨识能力，一方面会杀灭进入体内的病原，另一方面也会杀伤健康细胞，我们看到的症状就是它们在战场搏杀的宏观表现。,补充内容炎症和消炎药物,消炎药 消炎药，是指抑制炎症因子产生或释放的药物，通过抑制炎症因子的产生，使炎性症状（红、肿、热、痛、机能障碍）得以减轻至消退，同时使炎症引起的疼痛得以缓解。,这里注意消炎药与抗生素的区别 阿莫西林是不是消炎药？ 抗菌+消炎的重要性,临床常用消炎药对比：,补充内容炎症和消炎药物,卡巴匹林钙特性-与抗生素合用：,青霉素类药物增效性,二、新旧大环内酯类抗生素的对比,新大环内酯类药物的独特优势免疫调节和感染中的抗炎作用 3 要注意：这种免疫调节作用并不能理解为一定是免疫增强作用，而是一种增强和抑制共存的控制机体异化的动态混合作用过充。 如在危重病治疗是使用地塞米松免疫抑制剂 在急性感染期或持续性长时间用药的情况下，更倾向于是免疫抑制作用为主。（考虑到内毒素导致机体强烈的免疫对抗，引起内脏功能免疫衰竭死亡；电解质紊乱导致死亡；侵袭力！）,三、新大环内酯类抗生素分类介绍,1 替米考星 2 泰万菌素 3 泰拉菌素 4 加米霉素 5 泰地罗欣,替米考星,替米考星是美国礼来公司于1986年开发的半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素。 是泰乐菌素酸水解物与3，5二甲基哌啶反应制得的。 内服、注射吸收快但不完全，具有很好的组织穿透力，在肺、乳腺组织中浓度高，尤其在乳中维持时间长。 半衰期达1-2天，体内维持时间长。 现有剂型：预混剂、注射液、溶液。 毒作用靶器官心脏/禁止静脉注射/猪/牛 给猪10mg/kg体重肌肉注射替米考星，即出现呼吸急促、呕吐和惊厥等中毒症状，但不至于引起死亡。采用15mg/kg体重，危急病例很快死亡，对一般病例采用20mg/kg体重，15min内可造成死亡，死亡率高达80%。,替米考星,应用： 蓝耳病高发猪场，可在饲料中添加300-400PPM的替米考星保护巨噬细胞免遭病原体破坏。 接种肺炎支原体疫苗（灭活苗）后，产生免疫抗体约需3周（活苗约需1周）的时间，这期间肺炎支原体仍可能侵损机体和免疫系统。饲料中添加200-400PPM的替米考星可抵御肺炎支原体感染并保护免疫系统至产生抗体。若免疫的为活苗，至少保证疫苗免疫前后一周不能使用替米考星。 饲料中添加200PPM-400PPM的替米考星和125PPM的氟苯尼考可有效控制猪的副猪嗜血杆菌综合征。,泰万菌素,泰万菌素，即已酰异戊酰泰乐菌素，是美国伊科动保于1999年推出的半合成的动物专用大环内酯类畜禽专用抗生素。 已酰异戊酰，只是增加溶解性吗？ 改变在细胞内的分布特点，改变药物有效性。 现有剂型：预混剂和可溶性粉（常用其酒石酸盐） 经口给药后,药物被迅速吸收，猪2小时达到最高；该药物及其代谢产物3-O-乙酰泰乐菌素全身分布,主要组织器官的药物浓度高于血药浓度，在肝、胆汁和肾中浓度最高。,泰万菌素,应用： 泰万菌素以100PPM饲料给药可有效控制肺炎支原体、密螺旋体（血痢）和胞内劳森菌（增生性肠炎）引起的猪的相关感染。与125PPM的金霉素合用可提高效果。 实践：比与多西环素合用效果要好； 理论：多金四土？ 但对副猪嗜血杆菌和链球菌，+多西环素比金霉素效果更好。,泰万菌素,应用： 泰万菌素比替米考星在猪多形核白细胞、巨噬细胞中有更强的聚集性，在控制猪肺炎支原体和蓝耳病病毒感染上比泰乐菌素和替米考星都有优势，尤其在预防和早期感染时期。 值得注意的是：泰万菌素的组织和血药浓度较分散，治疗中的效果可能不占优势。 早期预防和早期治疗用泰万菌素。 管理好的猪场泰万菌素 治疗用替米考星 管理不好的猪场替米考星,泰拉菌素,泰拉菌素是由硕腾动保于2004年研发上市的大环内酯类抗生素。 现有剂型：注射液。 泰拉菌素比替米考星、泰万菌素和加米霉素具有更好的组织分布和细胞渗透能力。在肺组织中的药物浓度始终高于血药浓度，并能在肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞中浓积，随后从这些细胞中缓慢释放。先保护这些细胞免遭病原体的攻击，然后再从这些细胞中释放出来进行抗感染作用。 对肺有特别的亲和力，在肺内泰拉菌素的表观消除半衰期是142h（6天），加上抗生素的后效应和后消除，药效可达9-11天。肺组织内一直维持较高的药物浓度，消除缓慢。,加米霉素,加米霉素是由法国梅里亚公司与1999年研发上市的大环内酯类抗生素。 现有剂型：注射液，可肌注，可静脉 欧盟目前只批准于溶血性曼氏杆菌、出血性巴氏杆菌、昏睡嗜血杆菌等病原体导致的牛呼吸系统疾病治疗。 目前国内还未上市。,泰地罗欣,泰地罗欣是英特威公司与2011年上市的大环内酯类抗生素。 现有剂型：注射液。 药物作用于泰拉菌素相似。 猪按照4mg/kg体重单剂量可达14天以上的药效。 泰地罗欣对支气管和肺组织有特殊的亲和力，在感染部位的浓度高。 在注射猪瘟、伪狂犬、蓝耳疫苗的前3-5天和注射后3-5天注射泰地罗欣或泰拉菌素注射液可保护巨噬细胞系统在抗体产生前免遭病原体的攻击破坏。即有利于疫苗产生抗体的提高。,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,对比选择标准-合法要求 靶动物，没有猪用靶动物的药品，原则上不能采购使用 安全性，添加违禁成分或残留超标药品，不能采购使用 举例：替米考星、加米霉素等 建议：针对药品有效性和安全性可以第三方盲检。,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,对比选择标准-品质保证 溶解性：最大溶解度、溶解速度（可溶性粉和粉针） 稳定性：药品在有效期内或者在使用过程中的稳定性 通针性：抽取和注射的难易程度等 刺激性：注射疼痛反应、注射后是否烂皮鼓包等 适口性：替米考星预混剂,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,对比选择标准-品质保证 例：替米考星适口性问题（这里指的是替米考星碱） 适口性：主要是临床用特殊气味或刺激性粉剂的重要评价指标 适口性决定：采食量、药物摄入量、用药效果等 替米考星预混剂（比较苦） 备注：猪对苦味有耐受性，采食量和血药浓度是评价的核心指标,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,对比选择标准-品质保证 现有替米考星预混剂生产工艺： 添加矫味剂、单层包被、双层包被、微囊包被、膜控技术等 不同生产工艺我们要考虑到：载体的选择（如玉米芯的粒度、比重等） 包被工艺能否完全包被、能否完全释放、能否实现肠溶释放等问题。 当然还要考虑的我们临床应用的成本问题性价比。,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,科学应用标准,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,药物的相互作用 药物体外相互作用：体外配伍出现中和、水解等出现浑浊、沉淀、气泡及变色等 不同药物联合应用：药物的合理配伍及配伍禁忌（水质、ph、温度等影响） 药物体内相互作用：吸收、分布、生物转化、排泄等；药效学相互作用 例如：替米考星易受胃酸破坏，肌注可引起呼吸增加、呕吐和惊厥等不良反应,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,影响药物作用的主要因素,主要 影响因素,临床用药的效果评估,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,四、新大环内酯类药物之间的对比选择和科学应用,关于药效不同的问题： 动物的健康状况是否相同 是否有药物耐药性的问题 药品组合方案是否科学合理,临床用药的效果评估,关于敏感药物使用后死亡问题： 杀灭G-菌，导致内毒素突然大量释放，导致内毒素血