crrt进展及其临床应用.ppt

,C R R T 进 展 及 其 临 床 应 用 首都医科大学附属北京友谊医院肾内科 王 质 刚,一、连续性肾脏替代疗法与间歇性透析的差异 在IHD的基础上发展了CRRT；CRRT显示出比IHD明显的优越性，CRRT被广泛地应用在治疗ARF和MODS。 1. CRRT血液 动力学稳定 IHD治疗中溶质和水分迅速变化，导致血浆渗透压骤然下降， 加重或诱发急性肺水肿和左心衰竭。 原有严重心功能不全、休克或严重低氧血症患者不能耐受IHD， 甚至加重病情，但可以进行CRRT。 在CRRT治疗中，由于应用未加温的置换液或透析液常使患者体 温下降，有利于提高末梢血管阻力，稳定血压。 低体温可减少细胞因子的产生，减弱全身炎症反应，有益于防止 发生MODS. 行CVVH比CAVH更有利于保护心功能。,2. CRRT 溶质清除率高 IHD治疗的患者血浆尿素氮峰值波动较大，而CRRT 尿 素氮平稳，长时间缓慢CRRT能更好的控制氮质水平。 研究显示，每周7次IHD才能达到超滤率1L/hr的CRRT相 同溶质清除率。 若超滤率2L/hr的CRRT，则尿素清除率大约相当于每周 每天IHD 68小时通常达到的KT/V。 CRRT主要通过对流传质清除溶质，对中分子量物质清 除高于弥散效果。 用血浆 2-MG水平评价透析充分性，使用高通量膜进行 CRRT，2-MG下降率可达4060%，而低通量膜IHD 几乎不能 清除2-MG。,3. CRRT加快急性衰竭的恢复 IHD常导致低血压，加重肾损伤，延迟肾功能恢复， 而CRRT治疗很少引起低血压。 Manns等研究指出，危重ARF， IHD治疗CCr下降 25，CRRT仅下 降 7 ；尿量前者下降50,后者 10；FNa 前者下降46，后者 12。 肾功能下降的原因主要是IHD中MAP下降，导致肾 脏低灌注，加 重肾脏缺血性损伤，延迟急性肾衰。 Linas指出，由于生物不相容性导致的中性粒细胞活 化并浸润到肾 实质中，对缺血的肾脏有明显的负面 影响，使GFR下降。 有作者用纤维素膜对可逆性鼠急性肾衰模型进行透析, 肾功能恢复明显慢于PAN膜透析，使死亡率增加。,4. CRRT有较好的生物相容性 CRRT用聚合膜，生物相容性好，IHD膜生物相容 性不好，膜激活补体，产生C3a、C5a、膜攻击物、 氧自由基、PAF和花生四烯酸代谢产物以及炎症介 质，不但加重缺血损伤的肾脏，对机体产生多方面 的影响，甚至促进全身炎症（inflammation）反应， 引发导致MODS。 通过高流量膜行CRRT可以清除更多的TNF、IL-1、 胃抑制多肽、PAF和几种补体成分，而铜仿膜刺激 单核细胞释放的细胞因子和活化的补体对肾脏有害。,5. CRRT 清除炎症介质 研究证实，CRRT能排除某些炎症介质，还能起到免疫调 节作用。作者发现 HF 可以从SIRS患者中排除 IL-1、 IL-8、C3a 碎片 和C5a碎片，但是不能排除IL-6和TNF。 在SIRS患者超滤液中含有混合性介质，它刺激PBMC和单 个核细胞产生TNF，还可促进淋巴细胞分泌IL-2和IL-6。 近来的资料表明,花生四烯酸衍生物可能出现在超滤液中。 临床研究发现，用纤维素膜透析炎症介质明显活化，使败 血症患者死亡率增加，用合成膜HF可以从患者血浆中排除 各种介质，有重要临床意义。 近来用等容HF能改善败血症动物MODS预后和提高严重 ARF患者存活率，从而支持上述观点。, SIRS和败血症中，内毒素导致的MODS是一个非常 重要的病理生理因素，日本学者提出的在纤维素膜内 固定多粘菌素B 吸附内毒素，临床广泛应用于清除患 者血液中内毒素，取得明显效果。 内毒素被吸附后，全身血管阻力下降，高动力循环状 态改善，氧利用度（VO2）增加，血浆乳酸水平下降, 说明组织氧代谢改善。,炎症介质 分子量(KD) 清除方式 筛选系数 LPS 10-1000 吸附 0 TNF- 17 X 3 吸附/滤过 0.01-0.09 STNFR I 55-60 ? 0 STNFR II 75-80 ? 0 IL-1 17 吸附/滤过 3.3-0.07 IL-6 22-29 吸附/滤过 N.D IL-8 8-9 吸附/滤过 0.2-0.06 IL-10 18 ? ? IL-1Ra 14 滤过 0.3-0.04 C3a 2.5 吸附/滤过 0.2-0.8 C5a 2.8 吸附/滤过 0.02-0.007 TCC 1 无影响 0 D-因子 23 吸附 0 PAF 0.55 吸附 0-0.3,高通透性膜对炎症介质的清除,6. CRRT改善组织氧代谢 MODS发生过程中氧代谢紊乱是一个重要的病理生 理因素，假设过度氧供应（DO2）可以改善危重患 者损伤组织的氧代谢，则近来研究指出，败血症患 者暂时增加氧供应，其VO2并不总是能改善，而用 儿茶酚胺增加心输出量，很容易改善VO2。 败血症患者CRRT后能有效的改善VO2，改善机制 可能是减轻间质水肿，微循环改善使组织细胞吸收 氧增加，也可能是由于排除抑制组织细胞摄取氧的 体液介质。,7. CRRT提供充分的营养支持 IHD治疗氮质水平的控制和水贮留状态并非满意，故 影响蛋白质的摄取。 ARF患者DPI至少 1.0g/d.kg，IHD是难以达到，行 CRRT时可以持续充分营养供给，也不必限制液体入 量，可达氮正平衡。 据报告，尽管DPI 2g/d.kg，CRRT治疗也可使血浆 氮质水平达到可接受的水平。 研究表明，未进行CRRT而接收TPN治疗的MODS患 者，能量摄取与消耗的比例为 73.3 14.7%，而接收 CRRT治疗时，其比例为111.216.3% (P0.05)，证明 MODS用CRRT治疗营养状态可以明显改善。,8. CRRT 保持水电平衡 危重患者把总体水、血浆电解质和酸硷平衡状态 控制在正常的生理范围是非常重要的。IHD治 疗时间短，除水困难，难以达到。 而每天进行CRRT对排钠和除水有极好的效果， 并伴 有较好的血流动力学稳定性。对ICU患者 也能较好的控制电解质水平和维持可接受的酸 硷状态。,9. CRRT 设备简单 从硬件上看，IHD通常需要设备和水处理系统， 在床旁难以施行； 而CRRT仅需要滤过器、管路和血泵（CVVH） 或 不用泵（CAVH），可以在床旁进行，特别 适于危重MODS患者。,二、 连续性肾脏替代技术 CRRT方法的进展 Kramer（1977年）等提出CAVH（HF）（图1）是重要的进展，治疗严重ARF而不用特殊设备。但是尽管 有很好的 容量超滤控制，但是尿素排除不超过 15L/24hr，由于重症患者伴有严重的高分解代谢，尿素排除量小，不能达到满意的血浆水平，使净化不充分。,CAVHCVVH Qb=50-200ml/min Qf=8-25ml/min(K=12-36L/d),注：A：动脉线；V：静脉线；Qf：超滤液出口； R：补液口；P：血泵 图1. Continuous Hemofiltration,所有溶质的清除率相当于超滤率 （用高通量膜）,Qf,P,A,V,V,R,1. 连续性动-静脉（静脉-静脉）血液滤过,1984年Geronemus等推荐CAVHD（HD）（图2），尿素清除率达到2426L/hr。 CAVHD-CVVHD Qb=50-200ml/min Qf=2-4ml/min Qd=10-20ml/min,仅对小分子有效（用低通量膜）,图2. Continuous Hemodialysis,Di,Do,P,A,V,V,2. 连续性动-静脉（静脉-静脉）血液透析,Ronco 等（1986年）使用高渗透性滤器作 HDF，故也称CAVHDF（图3），使弥散和对流结合，因此不仅使小分子物质清除率增加，也能改善大分子物质的清除。 CAVHDF-CVVHDF Qb=50-200ml/min Qf=8-12ml/min Qd=10-20ml/min,有效的排除小和中分子物质 （用高通量膜),图3. Continuous Hemodiafiltration,Di,Do+Uf,P,A,V,V,R,3.连续性动-静脉（静脉-静脉）血液透析滤过,从A-V到用泵循环 用A-V途径不能应用于低血压、循环功能不良或滤器 凝血导致循环血流量较少的严重患者，常被迫治疗终 止，或超滤率减少使治疗失败。 CRRT时间拉长，更易被ICU患者所接受，成为一种标 准的治疗方式。 近来双腔静脉导管和新一代为持续治疗血泵的出现， 使CAVH应用减少，更喜欢应用CVVH 或 CVVHDF （图1、3）。 用后稀释法行CVVH，尿素清除率可达36L/d，用前 稀释法时，置换量可增加到4856L/d，肝素应用量 明显减少。,4. 连续高流量透析 控制ARF的分解代谢通常需要尿素清除率2030 L/d，在弥散的基础上加上对流传质作用， 能达 到满意的SMW清除率，也提高MMW的清除。 因为ICU患者、败血症、MODS和高分解代谢时血 浆中分子物质（包括化学介质、血管活性物质、细 胞因子、TNF、PAF等）水平增高，发展了高流量 透析。,用高分子合成膜（由于高筛选系数）来增加对流传质 成分，所谓连续高流量透析（CAVHFD）（图4）。 CAVHFD-CVVHFD Qb=50-200ml/min Qf=2-8ml/min Qd=50-200ml/min,使弥散和对流结合，达到高效 （用高通量膜）,图4. Continuous High Flux Dialysis,Do,P,A,V,V,Di,连续高流量透析,CAVHFD连续血液透析循环透析液容量控制系 统(用高流量透析器,以预定的流速传送温透析液)，治 疗120240min，透析液达到10L时，即达到透析液 和血浆尿素和肌酐平衡。 菊粉的筛选系数是0.6，持续治疗，每4小时换一次透 析液袋，期望尿素清除率60 L/d,菊粉清除率36 L/d， 总体水清除KT（24hr）/V=1。 如果连续进行CAVHFD，每周KT/V指数为710， 一次治疗比其它方式能达到较高的效率，对菊粉筛 选系数 也很容易达到1.0。,连续高流量透析,5. 高容量血液滤过 近来研究发现，在持续HF时增加容量超滤是有益的， 动物试验尽管注入内毒素，血流动力学也有改善。 随机对照试验证明，败血症休克患者HF 中6L/hr比 2L/hr需要正肾上腺素剂量减少。 根据目前临床施行的HF，通常平均超滤率1-2L/hr， 如果持续进行V-V血液滤过，每天 50L，则称为 高容量血液滤过（HVHF）。,6. 血浆滤过吸附（CPFA） Ronco等提出CPFA（图5），使用血浆分离器持续血浆滤过，继而滤过的血浆进入一个未包裹的碳罐或特殊的树脂罐，净化的血浆再经静脉线回到体内。如此可以从循环血液中排除炎症介质、细胞因子、内毒素和活化的补体，目前正在作进一步的临床评价。 血浆分离器 Qb=50-200ml/min Pf=20-30ml/min,从血浆中排除炎症介质、细胞因子,图5. Continuous Plasmafiltration-Adsorption(CPFA),P,V,V,Pf,HF、HD,吸附罐,8. CVVH和CVVHDF新设备问世 近来为CRRT设计出一代新机器，如Prisma(Hospal)、 Diapact(B.Braun)、Acu-men(Fresenius)、Multimat B-ICU（Bellco）、Baxter床旁机来治疗ARF。 床旁机器装备有完整的安全报警系统，液体平衡控制 系统，与血线相连，可以作CVVH、CVVHD、 CVVHDF 。这些机器使ICU患者平稳的进行肾脏替代 治疗，血流量达200ml/min，透析液或置换液可达同样 速度， 尿素清除率达100ml/min。,三 连续性肾脏替代疗法临床应用,1. 急性肾功能衰竭,(1) 急性肾衰合伴多器官功能衰竭 ARF伴脏器功能衰竭数与死亡率关系 脏器衰竭数 例数 死亡例数 病死率(%) 1 37 1 2.7 2 24 13 56.5 3 25 15 60.0 4 10 8 80.0 5 4 4 100 6 1 0 0 中华内科杂志，1999，12：804,(1) 急性肾衰合伴多器官功能衰竭,本组总死亡率59.4%，主要是CRRT发挥了作用： 溶质缓慢清除，渗透压变化小，血流动力学稳定； 溶质清除率高(CVVH)，滤过和吸附细胞因子和炎症介质； 不限制液体入量，保证治疗的需要； 充分的供给营养；,(1) 急性肾衰合伴多器官功能衰竭,不同净化方法对ARF合并多脏衰的质量效果 例数 净化方法 治疗时间 超滤量(L/d) 低血压 死亡率 11 CAVH 24h 6-12.2 0 72.7% 7 CVVH 24h 12-17 0 57.1% 5 日间HDF 8-12h 6-8 2 40.0% 三种方法死亡率无差异（病例数少？）；2、3、4个脏器衰竭者，死亡率分别为25%、50%、100%。 累计中枢、肺、胃肠、心血管、肝脏的死亡率分别为 100、80、66.6、60和45.5。 中华肾脏病杂志，1998，5：307,在重症ARF的器官衰竭中最多见的是心血管系统，或 源于原来具有或继发于败血症或SIRS。 在肾脏替代治疗中，超滤使循环血容量减少，然后由 间质水分再充盈，当再充盈不能与超滤保持一致时， 将使组织和细胞内水分不能进入血循环，不能缓解肺 水肿。 IHD时小分子物质快速清除将减少血浆渗透压，则使 水分由循环内进入细胞内和组织间，而减少血管再充 盈，加重肺水肿。,(2) 急性肾衰伴心血管功能衰竭,对血管内容量减少生理性代偿机制是增加心输出量，静脉和动 脉血管收缩，血管床减少，使前负荷和血压增加。 而IHD本身可以导致这些代偿机制失败，其原因可能由于醋酸 盐使血管扩张，或因使用生物不相容性膜产生血管舒张介质， 或有还不能完全阐明的与弥散相关的因素。 在微循环内，由于毛细血管前收缩不完全，使静水压增高，也 影响再充盈。体内产生的异常病理生理介质，进一步损伤这种 代偿机制。 危重患者常伴有全身炎症(inflammation)反应，导致血管渗透 性增加和血管扩张，损伤血管收缩和再充盈功能，,CRRT可使末梢血管阻力和CO增加，清除炎症介质， 改善心功能。 总之，多数危重患者心血管系统不能承受IHD造成的 负担，而CRRT允许缓慢和等张排除液体，甚至在休 克和严重水超负荷状态下，也有较好的血流动力学耐 受性。 此外，CRRT可以在任何时间内改变水和溶质的清除 参数，很快改善患者血流动力学状态。,( 3) 急性肾衰伴脑水肿 HD中产生的失衡综合征特点是神经系统异常，表现少 动、头痛，抽搐、昏迷甚至死亡。 其机制是脑水容量增加，由于HD中血浆渗透压下降或 继发于反常的脑内酸中毒使颅压增加。Ronco等报道， HD后脑水明显内流，而在持续血液滤过时，脑水保持 稳定。 事先存在继发于出血、代谢紊乱（如肝衰）、外伤或手 术导致的脑水肿时，IHD可以导致致命性颅压增高。 CRRT使血浆渗透压缓慢下降，因此可防止透析失衡综 合征。改善血流动力学稳定性，可进一步保护脑灌注压， 这就是肾衰和有脑水肿的患者，应该选用CRRT治疗 的理由。,(4) 急性肾衰伴高分解代谢 ARF时高分解代谢需要补充足够的热量和蛋白质，因此 要输入大量液体。 在IHD时，由于血流动力学不稳定，难以达到液体平衡， 需要限制液体，否则发生水肿。 CRRT可以安全和充分的控制液体，能接受全部TPN营养 所需剂量。 ARF患者高分解代谢状态，需要足够的排除氮质代谢产 物，CAVH不能充分的控制氮质血症，而滤过与透析相 结合，附加泵（CVVHDF），可以使尿素清除率增加 2050ml/min。 近来有证据表明，充分控制氮质血症，可以影响ARF 的 预后。用KT/V表示透析充分性，对同样的KT/V值， CRRT 比 IHD有较好的营养状态。,有效的排除溶质，有待于体内不同间隙的溶质保持平 衡，当体内溶质接近于总体分布容积时，能增加溶质 排除量。 在IHD中，血溶质浓度下降，体内腔隙溶质浓度梯度加 大，使溶质量排除量减少，而IHD治疗后血浆溶质浓 度反跳，这是由于溶质从周围间隙到中心间隙重新分 布的结果。 在危重患者，由于局部循环分布异常，而加重了治疗 后的溶质浓度反跳。几个临床研究证明，用CRRT可 以达到极好的控制代谢异常状态。,肾脏替代疗法非肾病指征, SIRS和败血症 ARDS 心脏术后 挤压综合征 乳酸性酸中毒 慢性心衰 肝衰竭 急性胰腺炎 药物和毒物中毒,1.全身反应综合征和败血症和 SIRS中炎症介质 TNF、细胞因子 心肌抑制因子 花生四烯酸代谢产物 白三烯、 PGE2 、TXA2 血小板活化因子（PAF） 一氧化氮 白细胞内皮细胞表面黏附因子 内啡肽 激活的血浆因子：补体C3、凝血因子、激肽 内皮素-12,通过CRRT可以从体外循环排除炎症介质, 改善败血症和 SIRS预后。 文献显示，通过从体内排除炎症介质确实能改善败血症 和炎症反应过程，这是一个吸引人的理论。 然而血液滤过不能影响炎症介质自分泌和旁分泌的功能， 也不能活化细胞或与细胞结合的介质，如粘附分子。 很多炎症介质的分子量与高通量膜对流方式排除溶质的 分子量一致，体外循环可排除某些炎症介质和有限的 TNF。 TNF是一种生理活性物质，一种重要的促炎症细胞因子 之一,它是一种分子量54 000的三聚体,大于膜的截留量。,尽管滤过膜吸附也可以排除介质，但是膜很快就达到饱和。大 多 数炎症介质半衰期很短和可以内源性清除,所以体外排除是有 限 的。 一些促/抗炎症介质很重要，它们的双向作用取决血浓度和疾病 的时相。 理论上，血液滤过可以使两者达到平衡。血液滤过作为一种侵 入 性治疗，本身有内在的死亡率，只有在充分的试验和临床研 究证明它的益处后，血液滤过才能广泛应用于败血症和其它炎 症综合征而不伴有肾衰者。 在很多非对照临床试验中已证实，体外循环能排除几种炎症介 质，包括促炎症因子、补体系统活化产物、花生四烯酸代谢产 物等。然而在CRRT中，这些介质血浆水平下降明显，可能是 由于炎症介质持续产生和快速内原性清除的平衡，减少了体外 循环的排除。,近来两个对照临床研究，没有证明HF对TNF和IL-6 血浆水平的影响。用高容量HF可以增加清除率，经 常更换滤器，可以增加膜对介质的吸附。 血液滤过对低动力型动物试验表明，50改善存活 率，心肌功能改善归因于排除了心肌抑制物质。 当用高滤过率时，益处更明显，提示依靠对流排除 溶质。 非对照的临床试验报道，HF有显著的血流动力学和 呼吸稳定性，有时可以改善病情。,对照试验评价了HF（不超滤）对高动力型SIRS的 影响，证明HF对高动力状态无影响或减轻，但使 体温下降，或矫正代谢紊乱。 一个非对照临床试验，报道高容量HF使败血症休 克或心肺旁路手术后SIRS患者血流动力学改善。 作者认为，SIRS患者应用CRRT使器官衰竭减轻， 存活率改善，但尚需临床对照试验证实。,2. 成人呼吸困难综合征 已经阐明排除炎症介质可以改善ARDS预后。 对ARDS用HD和CRRT随机治疗，提示HF可以改善 存活率，而血气参数变化比对照组更好。 排除大量血管外肺水（EVLW）是HF有益于ARDS的 另一个机制。 用油诱导的狗肺水肿模型，对比速尿和HF，发现用 HF的动物肺水大量减少。然而两种治疗引起PaO2增 加相同，心输出量（CO）下降也相似。 Laggber等对比观察心源性肺水肿和ARDS用UF和HF 作用，表明两组患者肺内分流下降。,然而有报告，CRRT对ARDS患者肺水下降不明显， HF使其CO和O2传输下降，因此提示，对ARDS患者 HF时应密切监视血流动力学变化。 CRRT治疗引起的低体温可以应用于ARDS患者， 可减少 CO2的产生，减少辅助换气，以避免由换气 装置导致的肺损伤。 减少 CO2 产生，结合置换液中碳酸氢盐的碱化作 用，可耐受高碳酸血症。,3. 心肺体外转流（CBP） CBP后HF的目的是排除过多的液体，CBP也常伴有 全身炎症(inflammation)反应，产生炎症介质。 为研究对流传质排除炎症介质，Journois等对比研究 儿童CBP手术纠正充血性心衰后，用高容量HF（不 除水）后再单纯超滤，结果凝血参数和术后肺O2交 换改善，减弱炎症反应，升高的体温和白细胞计数 下降。 还观察到血浆补体活化产物下降，减少其它炎症介 质（如细胞因子）。想证明这种疗法是否有益处尚需 进一步研究。,4. 挤压综合征 挤压综合征有外伤或自体挤压史，临床有脱水状态、 血压降低、酱油色尿。 化验室检查，有肌红蛋白血症和肌红蛋白尿，血清 CPK、转氨酶、尿素氮和肌酐增高。 肌红蛋白分子量是17 800，因此HF比其它血液净化方 式更能有效的排除肌红蛋白，故可以防止挤压导致的 肾衰。 挤压综合征属高分解代谢,血液净化治疗时应该早期、 充分透析，加强营养，纠正体液平衡，碱化尿液是非 常重要的。 恰当和及时的清除挤压的坏死组织，纠正高钾血症是 治疗成功的关键。,5. 乳酸酸中毒 几例报告表明，持续HF可以排除乳酸纠正乳酸性 酸中毒。 Levraut等近来证明，乳酸水平正常和血流动力学 和呼吸稳定患者，持续进行碳酸氢盐HDF，总乳 酸盐清除率仅为0.53.2%。 认为HF中乳酸盐减少可能反映酸-碱和代谢状态改 善，导致乳酸代谢加快. 然而由于肝功能障碍而减少内源性乳酸清除时， 体外循环清除变得非常重要，特别用高容量血液 滤过或透析。,6. 慢性心衰 单纯超滤可以从对利尿剂和血管扩张药反应很差 的终末期充血性心衰患者排除水分，与用利尿剂 相比，超滤排除水更容易耐受。 HF除了补充液体外，也能纠正其它的生化异常。 近来确立了治疗慢性心衰的原则，认为可以为心 脏移植患者争取时间。,7. 肝功能衰竭