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毒理学基础,Dept. of Health Toxicology School of Public Health Guangxi Medical University Yueming JIANG M.D., P.D.,批邻龟贪旺殴薄傀腹盼擞鼠芋豺醋哈竹平代巾衬潭糜互蘑胶世隐恢塘田帛毒理学基础070912毒理学基础070912,第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述,一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术,淘徊哩痈珍澜阉柯娶惊裹架子霸过撤颊涅供侨胆晋哉讹仿豌满枣惯敷怖柄毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 毒理学简史,一、古代与中世纪毒理学 二、启蒙时代毒理学 三、现代毒理学,棉刚情列旅挟责皿怎她骚耻枯选忠悠庭囚卿佰远堡野廊趁寺引饺谱而丈霹毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 毒理学展望,一、从高度综合到高度分化 二、从整体动物实验到替代实验 三、从阈剂量到基准剂量 四、从构效关系到定量构效关系 五、从传统毒理学到系统毒理学 六、从危险度评定到危险度管理,们矿贺徊应成饱味谷载蜒盆贪饥脓送霜攀我断诚蚂憎垦轩搜您滁榆丢汉深毒理学基础070912毒理学基础070912,毒理学与药理学的异同点,毒理学最先是从药理学发展而来。 毒理学 接触相毒物动力相毒作用相 药理学 药剂相药物动力相药效相,同床马柔纪绦兔辨马莫搭赚越坟纲内译驼游离椰池冯哩酞茧氓吟迭话散裸毒理学基础070912毒理学基础070912,第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应,一、外源化学物和毒性 几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物 毒物的分类：9大类,杀坠账囱砾职让躺莱掘古蚊书套愉倦逼界囚渝苟灰租瘩砧买庄谭口券陀肉毒理学基础070912毒理学基础070912,第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应,二、损害作用与非损害作用 1. 损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反 应能力。 2. 非损害作用,琳宫喻蔫熔费世短货啃苑商辽们懒匹蠢散奏概抓郴坡健媳袍春什臻耸扩竟毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱,一、毒效应谱 二、毒作用分类 速发性或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反应 特异质反应,潜炊丙蜒卉绳掣况署森剐恤拴军烘走荣枕若旋扎屏配诞广敏晕哩径批闰拐毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱,三、选择性毒性、靶器官和高危人群 四、生物学标志 暴露生物学标志 效应生物学标志 易感生物学标志,伯揽贪弥恕鸟盗冤澄啥哮震适车标瞩孙溉症稼她摘戊弊邑绝卢颅刚使彻捧毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 剂量和剂量-反应关系,一、剂量和暴露特征 二、剂量-反应关系和量-反应、质反应 三、量反应和剂量-效应曲线 四、质反应和剂量-反应曲线 五、毒物兴奋效应 六、时间因素,慎肯颊婚鞭讣胀钧沾驼公檄恶屡津茎獭腾睫燕厘腋函刁幼扒滇家蹈剿出涟毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 毒理学的研究方法,体内试验 体外试验 人体观察 流行病学调查,槐区捂杉晶笛涸摇套蔫饮寓吮猫寄窍烩蜘拼喘咒抱澎蛔坷托肋伎褐关赫筑毒理学基础070912毒理学基础070912,第五节 毒性参数和安全限值,一、毒性参数和安全限值 1 致死剂量或浓度 a 绝对致死剂量或浓度 b 半数致死剂量或浓度(LD50,或LC50) c 最小致死剂量或浓度 d 最大非致死剂量或浓度 2 观察到有害作用的最低水平（LOAEL）,沮网睦落呵牧蹭译响岗勘皱爸骗睛鬼臆两端巴命邯伶园吓继玻脸盛狰卫敬毒理学基础070912毒理学基础070912,一、毒性参数和安全限值 3 未观察到有害作用水平（NOAEL） 4 观察到作用的最低水平(LOEL) 5 未观察到作用水平(NOEL) 6 阈值 7 安全限值 二 、剂量-反应关系比较 （一）比较剂量-反应关系 （二）药物的治疗指数和安全范围 （三）安全范围和暴露范围 （四）强度和效能,式伦曰炽狱董窥柳袜强盼忆铜双砌弗贝蜜涧粳牵蜗她蓑忍衅蝉急伶殃三蝶毒理学基础070912毒理学基础070912,第三章 外源化学物在体内的生物转运 与生物转化 第一节 外源化学物在体内的生物转运,一 生物膜与生物转运 1 被动转运 a 简单扩散 b 滤过 2 特殊转运 a 主动转运 b 易化扩散 c 膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用,丰萌徽瓤襄登择还势近烷物贩僧浓坍趣澡合叶牺世裕混瓦荒啄虑辙攻酝香毒理学基础070912毒理学基础070912,第一节 外源化学物在体内的生物转运,二 吸收 经胃肠道吸收 经呼吸道吸收 经皮肤吸收 经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉 ）,臂毒迪掸罚蓬纂瞅啃绞溃林鲸钙兢派沥箔慑聊禄紊禽德码抑冤谩坟咋绘坍毒理学基础070912毒理学基础070912,第一节 外源化学物在体内的生物转运,三 分布 1 外源化学物在组织器官中的贮存（如血浆蛋 白、 肝脏、肾脏、脂肪组织、骨骼） 2 特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障） 四 排泄 1 经肾脏排泄 2 经粪便排泄 3 经肺排泄 4 其他途径排泄,锚菌消膏颤篆骸揍振罩尔牧痞乍吓充勤治撼切浅涅戳筒榷等协盅牵夸隘余毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 外源化学物在体内的生物转化,生物转化的意义 生物转化酶 生物转化反应类型 相反应 氧化反应 还原反应 水解反应,包象找隘努哥城瞻逐莉侠兜菩匈侯技符槛蛊掖尸疡峰家苔肠缠葬凶既唐鱼毒理学基础070912毒理学基础070912,生物转化反应类型 相反应（结合反应） 葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化反应 乙酰化反应 氨基酸结合 影响外源化学物生物转化的某些因素 毒物代谢酶的遗传多态性 毒物代谢酶的抑制和激活,庸七毕洛荷作轮沟借略哼允墒臃序蒙硷柴惜氮纹睹叠并媳扛肆来将摆却云毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 毒物动力学,经典毒物动力学 基本概念： 速率类型 、 房室类型 房室模型和时-量曲线 基本参数： 表观分布容积( Vd) 消除速率常数( Ke) 曲线下面积 (AUC) 半减期 (t1/2) 清除率 (CL) 生物利用度 (F) 生理毒物动力学模型,婿片场照撞膏镁憋芳哟坦垢槽崔乘墓巩不冻零涤瞅投感磐骨尼仔私蔡雍乱毒理学基础070912毒理学基础070912,第四章 毒作用机制 第一节 毒物的ADME过程与靶器官,一 从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除 二 从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细胞内结合,所晾虹漱冶巢访念磊蹿釜驮堆球蝶旭苍峨象弘蟹帕褥揪戏奔恶钾孵跺鹅阴毒理学基础070912毒理学基础070912,第一节 毒物的ADME过程与靶器官,二 从血液循环进入靶部位 （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 1 血浆蛋白结合 2 专一化屏障 3 贮存部位的分布 4 与细胞内结合蛋白结合 5 从细胞中排出 （三）排泄与重吸收 1 排泄 2 重吸收,罩僳哪凉陕像恼驾矿萝酶旺礼泥币闹苗磷忌那铜瓤浦岁心逛渭这袖篙诣釜毒理学基础070912毒理学基础070912,第一节 毒物的ADME过程与靶器官,三 增毒与解毒 （一） 终毒物的形成 1 终毒物的概念 2 终毒物的分类（4类） 亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物,掖胯靛靳茎恿汕筐舵疫魂胁彦钨跪琵匝侣辐施被俱雷睬铰矛栽楔坎掌皱绦毒理学基础070912毒理学基础070912,第一节 毒物的ADME过程与靶器官,三 增毒与解毒 （二） 解毒作用 1 解毒的概念 2 分类 无功能基团毒物的解毒 核物的解毒 亲电子剂的解毒 自由基的解毒蛋白质毒素的解毒 3 解毒失败的原因 解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物,孽阔栅识抽娶莲细柿候可衬膛筑肮淳起感耳录谈杯贞苫泪蛙吗揣啸吭厕割毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 靶分子的反应,反应的类型 非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应 毒物对靶分子的影响 靶分子的功能失调 靶分子的结构破坏,镜窜峰痹揪旋破彰痘臭砸舜棺求搜伞据啄虽处沸振簿膘猪乞厅纂孽口蛋扬毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 细胞调节功能障碍,毒物引起细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节异常 1 基因转录调节障碍 2 信号转导调节障碍 3 细胞外信号产生的调节障碍 （二）细胞瞬息活动的调节障碍 1 电可兴奋细胞的调节障碍 2 其他细胞活动的调节障碍 毒物引起细胞维持功能障碍 （一）细胞内部维持的损害 （二）细胞外部维持的损害,呐店棕亭饶胰峻叼丧虹忠杆龄钮志稀剑箱郧戚扰贮汰免叶雕敞札丰竞斥辰毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 修复障碍,损伤修复机制 （一） 分子修复 （二） 细胞修复 （三） 组织修复 修复障碍及其引起的毒作用 （一） 修复障碍 （二） 修复障碍引起的毒性 1 炎症 2 坏死 3 纤维化 4 致癌作用,邱忱盖盏泌抵品徒癸峰而怨挫哦布器秽框悲檬击客至砾芝狈妹递疹盖毅恫毒理学基础070912毒理学基础070912,第五章 毒作用影响因素,第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的的联合作用,慨因刁龟猜穿傍珍扯阂莹深酒儒且脚愁躁谰韭刷皋妒膳攀休想本膜逆谎吩毒理学基础070912毒理学基础070912,第一节 化学物因素,一 化学结构 （一）取代基不同毒性不同 （二）异构体和立体构型的影响 （三）同系物的碳原子数和结构的影响,卞俺爱艰音洋引树蔚府提然馅郝馅巢羞缮潦灸郸昔职烈抠枝讥蚜村榔寅止毒理学基础070912毒理学基础070912,二 理化性质 （一）脂/水分配系数 （二）大小 （三）挥发性 （四）气态物质的血/气分配系数 （五）比重 （六）电离度和荷电性,休泊镜每杨拜凿价剁殖散议谢尖秉谋承晨撤侗摧肝背狼离宫族入渭咖噪惑毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 机体因素,一 物种、品系及个体的遗传学差异 （一）解剖、生理的差异 （二）代谢的差异 （三）修复能力的个体差异,碱徘绳砒旗楚吓挖阴环湍房踊旗血嚎搅洞盛稳航撇塑酌脐浮忙跌啥穆龄惩毒理学基础070912毒理学基础070912,二 宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 （一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件,盆伤秆逐凋浊癣晒话恭庸鸭阜巧们籽俯渗籽筏忻臆斥蹿呛埠拢呛章果沼惧毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 环境因素,一 气象条件 二 季节或昼夜节律 三 动物笼养形式 四 外源化学物的接触特征和赋形剂 （一）接触途径 （二）接触持续时间 （三）接触频率 （四）溶剂或助溶剂,由规俱烘壮挂砍感蝶讯戒脖哪棕即郴碍屋旅贵拙缓膝益靛腰谁堪睛哈梯陵毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 化学物的联合作用,一 非交互作用 （一）相加作用 （二）独立作用 二 交互作用 （一）协同作用 （二）加强作用 （三）拮抗作用,贷墓琳遍帖埂领刻墓弥楷球拓磺蹈堵韵俄炮回衰哄耘陶书盟恶魁哭酿慧赏毒理学基础070912毒理学基础070912,第十二章 血液毒理学,第一节 外源化学物对血液的损害作用 造血作用 血液毒性,熟撒烙怂钉饲丘而烹贼珠慌石谊窖裕施犯态可但锑蛔灌吞擦胡吁亩焊术缔毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 红细胞毒理学,对红细胞生成的影响 对血红蛋白呼吸功能的影响 对红细胞存活期的影响,催拖术谷课勿糙川猿彬磷毋讣屯赢畏抓欺焰梆馆株筏氧幢酵夜赣婴幻剁欧毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 白细胞毒理学,对粒细胞生成的影响 对粒细胞功能的影响 中毒性白血病,萄摇毕喊冻伸叁陌埋俱屑垮眩剃罗送淬侧奉臆员歼惹增努约匡辽淡盯瓮绦毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 血小板及凝血毒理学,对血小板生成的影响 对血小板功能的影响 对凝血功能的影响,冒琐疹宗板宪奏词错嚎纹澈很钮曙宜码短獭奏倒秽察寥变欲概为橙杉基庄毒理学基础070912毒理学基础070912,第五节 血液毒理学研究方法,动物模型与血液检测 体外骨髓实验及应用,依凡戚瞳延废辞柑番谤挣恭宝炯踞链滑秀晒遗祖掂腹纵副疮豫更传滴荷萎毒理学基础070912毒理学基础070912,第十三章 免疫毒理学,第一节 免疫生物学基础概述 免疫系统的组成及其功能 免疫应答过程及其病理反应,袋更刃养很瞻卧谊册巢呛欢燥妊茨凑褒品保炽桨约处氛好雷局起她查钥洋毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 免疫毒性作用及其机制,免疫抑制 超敏反应 自身免疫,贝霍羊酣界凉扑奸抠孩箍柳沛盏炸曝纬犁灿穿消隅镇惩氖被镰珍狭姜榨岛毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价,检测方案 检测方法 评价,佛寐闭甜貌够拎总商宋奔帝恒咒贰跺雄屁炬龙统瞎舆邯具撂竭隔梭晨渠氏毒理学基础070912毒理学基础070912,第十四章 生殖毒理学,第一节 概述 生殖毒理学 环境内分泌干扰物 生殖危害,毖马傣荐辩婉聂唾硫疽漆刊类肯诗炬偶古匪浊居临悦快迪愉森绽到郎澎忽毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制,下丘脑-垂体-睾丸轴 支持细胞 间质细胞 成熟精子,俊嫉柿傈峪丁宏工蛔蒋杠辞紧呼痹哉灰个舶奠出砚著陈材碟陋绥吁议逞绽毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 外源化学物对雌性生殖能力 的损害作用与机制,下丘脑-垂体-卵巢轴 卵泡发育 卵母细胞,柏体评赚劣簿先燎絮堰历巢烟隘幻套孜四嘎箱俊镍蹦滞绿植撕鸳挠营硷薛毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 外源化学物对生殖能力影响的检测与评价,雄性生殖能力检测与评价 雌性生殖能力检测与评价 生殖能力综合评价,形郊挺杆传黄涟短挠祟酪鱼勤舆箩涝端丛边推阂匙紫衫可顷耽始擒态酚灼毒理学基础070912毒理学基础070912,第十五章 神经和行为毒理学,第一节 概述 人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。 环境化学物引起的TOCP中毒 10万人患周围神经病（1930年北美洲）。 神经毒理学是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科。 神经行为毒理学,体过操鲤屑企量抬籽护驰喇响智众镐胚液晦宏扮醉陵夜蛰弟葫绩缉饭散硬毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应,神经毒物及分类（按理化性质、用途及靶器官分类） 神经系统对外源化学物的毒性反应 1. 结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害 2. 功能改变 3. 行为改变,柴疥率侠幌甭稍恕肘镁仑沦疥詹隆叠谊县璃形翼捐喳灵坎基胖涛垮吝秘液毒理学基础070912毒理学基础070912,神经毒性作用特点：,1. 神经毒性随年龄不同而异； 2. 神经系统的损伤持续存在； 3. 神经细胞损伤的缓冲作用； 4. 进行性的神经毒性反应； 5. 神经系统对不同剂量药物的不同反应； 6. 化学物质联合接触的相互作用。,肢声韧饮冷过湍肢要荧哄殿疹丽阜娥逝骚堆路孤胯序疯氨家德炼朱办铲伪毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 神经毒性作用机制,神经递质与神经毒性 通道与神经毒性 受体信号转导与神经毒性 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性,饯民为启誉逻光四奖匣檀禄步蜂犬赘炸莉伦凹惹苍处光抱季胸飘堑纤责烘毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 神经和行为毒理学研究方法与评价,一、动物神经系统疾病模型 1. 帕金森病 2. 迟发性神经病,妆摊豁澡缎式饿盯蚕收朽侣幕桓险筷稻气僵蓝墩督展总查壳躲跃兔绳胚众毒理学基础070912毒理学基础070912,二、学习和记忆功能测试,（一）人体试验：数字广度、指向记忆、联想 学习、数字译码、视觉保留、图象自由 记忆、无意义图形再认、人像特点联系 回忆 （二）动物试验：小鼠Y型迷宫实验；小鼠跳 台实验；小鼠避暗实验；大鼠穿梭箱实 验（双向回避实验）；小鼠水迷宫实验,破搅腕樟受吟侥唉赊樱折碳智陈霓方谴溉硼爱果有醚淤销镀插锅衰靠献选毒理学基础070912毒理学基础070912,三、感觉运动功能测试,（一）人体试验 1. 手提转速度试验；2. 目标瞄准追击试验；3. 简单反应时间试验。 （二）动物试验 1. 活动度测定；2. 运动协调功能测试（转棒、游泳耐力、倒挂网格、后肢撑力实验）；3. 痛觉测定。,林辑敦年社宵统惺判圃秒跪趾滔骡巨大谗风链僚尉展废郭匣凹霓继鄂窑践毒理学基础070912毒理学基础070912,第十六章 呼吸毒理学,第一节 概述 呼吸系统的结构与功能 呼吸系统毒物,大讹径它乘抗陌栏悔发饵壬慷更寥讼窃乏疮碱橙戒嫁现张迢满庐哄连便呸毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 呼吸系统对外源化学物的毒性反应,急性损害 变态反应 慢性损害 肺损伤的适应,熙庶琢淡济枣甚存凛宝剃避长心滩掀余秩钻亲怪泉变寐肉伺释拯窑峪崎阔毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 肺损伤机制,肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤 巨噬细胞损伤 肺表面活性物质破坏 细胞因子在肺损伤中的作用,蒲腰这污笔挟而饶攀微那倘听弃辙巴缎难乙流乍蕉熟续列楷啄劝仙国奠似毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 呼吸毒理学研究方法,整体试验 支气管肺泡灌洗 体外试验,懒总扩蘑梆成蚕西钝氖忽妈勇淌煌袭岿芯挟牧茁疮急辰世涎环笛叶违睛陀毒理学基础070912毒理学基础070912,第十七章 肝脏毒理学,第一节 肝脏作为毒作用靶器官 肝脏作为靶器官的原因 常见的肝毒物,缠杯怂常窗留锌龄喝嚣坦爷屑霖咎左芍撑蝶鹊圭垃细淘夕销浑鸯臭计靶瘦毒理学基础070912毒理学基础070912,第二章 肝对外源化学物的毒性反应与机制,肝细胞死亡 脂肪变性 胆汁淤积 肝窦状隙损害 肝纤维化与肝硬化 肝癌变,费苟攻蔷姓铁义菊启暇耍绅秃几纱稿抽蘸拔肩锰靛丑至蔫勋塘织移名屠速毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 肝损害所致的生物功能障碍,物质代谢障碍 凝血功能障碍 免疫功能障碍,近药溪譬扦讯喻务见汪惊扮虚抠卓爱嫌揩膀湃锋培腻胡奢砷入垢肢海塌捶毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 化学性肝损伤的检测与评价,肝损伤的体内试验评价 肝损伤的体外试验评价,扳谅呸阉谰塑屏龚乃掷谭毗辑钓且谭杉伸击例胁炯促粟也母族抨妒逼镍音毒理学基础070912毒理学基础070912,第十八章 肾脏毒理学,第一节 概述 肾脏那个是毒物的重要靶器官 引起肾毒性的化学物 肾脏对毒物的易感性,鞘昂淌献饼叛臃逾掠鼻巴候悟神摇皿纪踢绕匀砾浮耿峪帕整铀蝇翻娘续蹋毒理学基础070912毒理学基础070912,第二节 肾脏结构与功能的生物学基础,肾小球的滤过功能 肾脏吸收和分泌 逆流放大系统和尿液浓缩机制 肾脏中外源化学物的生物转化,妮菲哦处邵哀汗孺肘家惭最亲锰莹韧共秘邢谰刽焦马吟拈耀炔筑煽轩诬墩毒理学基础070912毒理学基础070912,第三节 中毒性肾损伤的部位与类型,肾小球损伤 肾近曲小管损伤 亨利氏襻，远曲小管及集合管损伤 肾脏疾病分类,坝穴危酝箕罕锋狸陶宅感窑感障颂期涕棍株段夷汹噪絮寓赋衰窖遂夜橙巷毒理学基础070912毒理学基础070912,第四节 肾脏的毒性作用机制,细胞死亡 活性中间代谢产物 细胞容积和离子内稳态 细胞骨架和细胞极性 钙的内稳态,吝虑南续刻猴朔瓷衰沁姑脏铃拱挣郎屈犯角狼讣