人卫版药理学第8版22抗心律失常药.ppt

第22章 抗心律失常药,Chapter 22 Antiarrhythmic Drugs,1掌握抗心律失常药物的基本作用机制和分类；掌握常用抗心律失常药物的药理作用；临床应用及主要不良反应； 2熟悉心律失常发生机制；熟悉其他药物的作用特点和应用； 3了解心脏的电生理学基础。,【目的要求】,希氏束,【治疗方法】药物治疗，物理治疗、 手术治疗，介入治疗 等。 【治疗效果】药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代射频消融技术对某些类型心律失常可达到根治效果。,心律失常心动节律 或 速率异常,心脏射频消融术（catheterradiofrequency ablation）是将电极导管经静脉或动脉血管送入心腔特定部位，释放射频电流导致局部心内膜及心内膜下心肌凝固性坏死，达到阻断快速心律失常异常传导束和起源点的介入性技术。,缓慢型：窦缓,传导阻滞 早搏: 房性,室性,房室交界性 快速型 心动过速: 窦性,室上性,室性 扑动,颤动: 心房,心室,【心律失常常见类型】,阿托品 异丙肾上腺素,本章 药物,100次/min,60次/min,心电图各波的意义,正常ECG与心律失常ECG,异常心电图,室性期前收缩,室性期前收缩是由希氏束分支以下异位起搏点提前产生的心室激动，中、老年人多见,室性心动过速（VT）是指发生在希氏束分叉以下的束支、心肌传导纤维、心室肌的快速性心律失常. Wellens将其定义为：频率超过100次/min，连续3个或3个以上的自发性室性电除极活动，包括单形非持续性和持续性室性心动过速以及多形室性心动过速.,室性心动过速,心房颤动(atrialfibrillation，Af)简称房颤，是最常见的心律失常之一，是由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱。它几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生。引起严重的并发症，如心力衰竭和动脉栓塞，严重威胁人类健康。 房颤时心房激动的频率达300600次/分，心跳频率往往快而且不规则，有时候可达100160次/分，不仅比正常人心跳快得多，而且绝对不整齐，心房失去有效的收缩功能。,房颤,尖端扭转是多形性室速的一个特殊类型，因发作时QRS波的振幅与波峰呈周期性改变，宛如围绕等电位线连续扭转得名。发作时呈室性心动过速特征，QRS波的尖端围绕基线扭转，典型者多伴有QT间期延长。 其发生机理与折返有关，因心肌细胞传导缓慢、心室复极不一致引起。常反复发作，易致昏厥，可发展为室颤致死。常见病因为各种原因所致的QT间期延长综合征、严重的心肌缺血或其他心肌病变、使用延长心肌复极药物,尖端扭转型室性心动过速,心室扑动与心室颤动是严重的异位心律，心室丧失有效的整体收缩能力，而是被各部心肌快而不协调的颤动所代替。两者的血流动力学的影响均相当于心室停搏。心室扑动常为心室颤动的前奏，也常是临终前的一种致命性心律失常。 心室扑动的心电图特征 快速而规则的室性异位心律，但不能辨认QRS波及ST段和T波。频率为150250次/分钟。 心室颤动心电图特征 QRS波群与T波完全消失，代之以形态大小不等、频率不规则的颤动波频率150500次/分钟。,心室扑动与颤动,心肌细胞膜电位及离子转运 心肌细胞按AP特征分类 心肌电生理特性,第1节 心脏的电生理学基础,1. 工作肌细胞 0相 Na+快速内流 1相 K+短暂外流 2相 K+外流,Ca2+、Na+内流 3相 K+快速外流 4相 静息期,一、 心肌细胞膜电位及离子转运,APD,0-3相 同工作肌细胞, 4 相 Na+内流自动除极化自律性 3.窦房结、房室结: 0相: Ca2+ 内流 3相: K+外流 4相: Ca2+缓慢内流自律性,2.普肯野细胞：,快反应细胞: 慢反应细胞:,二、心肌细胞按AP特征分类,工作肌细胞 普肯野细胞,窦房结 房室结,快反应电活动: 膜电位大,0相Na+内流,AP幅度大,除极快,传导快。,慢反应电活动: 膜电位小, 0相Ca2+内流, AP幅度小, 除极慢, 传导慢。,1.自律性 2.传导性,三、心肌细胞电生理特性,4相自动除极化 (Na+或Ca2+内流),0相速率,幅度,膜反应性,膜反应性0相快、大传导(80mv) 膜反应性0相慢、小传导(60mv),ERP是指从0相除极开始到复极达-60mv的一段时间，给予任何强度的刺激均不能产生AP。 它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的变化相应，但程度可有所不同。,3.兴奋性与ERP,冲动形成异常 冲动传导异常 二者兼有,二 心律失常发生机制,心律失常,一、冲动形成异常,自律性,后除极,(1)4相自动除极速率: 如交感兴奋 (2)最大舒张电位变小（上移） (3)阈电位变大（下移） 某些病理情况如 心肌缺血缺O2、低血钾、强心苷中毒: 心肌膜电位,当绝对值60mv时, Na+ 快通道失活快反应电位变为 慢反应电位异常自律性。,1.自律性 机制:,在一个AP中继0相除极之后所发生的除极称后除极.所致异常冲动称触发活动。 早后除极:发生于2相或3相，Ca2+内流所致, 多见于APD过度延长，如胞外低K+。 常见：尖端扭转型室性心动过速 晚后除极:发生于4相，胞内Ca2+过多诱发短暂 Na+ 内流所致；多见于强心苷中毒、 心肌缺血、胞外高钙。高Ca2+。,2.后除极与触发活动,1.单纯性传导障碍：传导 传导阻滞 单向阻滞 2.折返：冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象。,二、 冲动传导异常,(1) 存在解剖性或功能性环形通路: 如预激综合征的房室通路 (2) 传导,单向传导阻滞 (3) 邻近心肌细胞ERP不一致,折返形成机制：,连续折返室上速、室速。 多个微折返同时发生扑动、颤动。,单次折返早搏。,四、离子靶点假说: 心肌C膜上某种离子通道的功能异常/表达异常通道间平衡打破心律失常。 多种通道电流与心律失常有密切关系,是抗心律失常药作用的最佳靶点。,三、基因缺陷: 如Q-T延长综合征，是由基因缺陷引起的心肌复极异常。,hERG是指基因KCNH2。该基因编码的蛋白质被称为Kv11.1，是钾离子通道)的亚基。该基因编码的钾离子通道最为著名的是其对心脏的电位活性，可协调心跳（即，hERG通道介导在心脏动作电位中延迟整流钾电流-IKr的复极化）。 当这个通道介导电流通过细胞膜的能力受到抑制或妥协让步时，不论是由于药物的作用还是某些家族的基因突变引发，都会导致潜在的致命疾病QT间期延长综合症。 若干临床上成功的上市药物有抑制hERG的趋势，导致其在使用过程中也伴随着猝死的药物不良反应风险。 在药物研发过程中要尽量避免药物对抗靶标的hERG抑制。,hERG筛选,一、降低自律性 二、减少后除极和触发活动 三、消除折返,第2节 抗心律失常药的基本作用,1.4相斜率: 如受体阻断药。 2.提高阈电位: 如钠通道/钙通道阻滞药。 3.增大最大舒张电位: 如腺苷(促K+外流) 4.延长动作电位时程: 如钾通道阻滞药。,一、自律性：,早后除极: 如 缩短APD药(腺苷) 加速复极可早后除极。 迟后除极: 如 钙通道阻滞药 胞内 Ca2+ 即发挥作用。,二、后除极和触发活动,1.改变膜反应性(改变传导性) 膜反应性传导消除单向阻滞消除折返 膜反应性传导单向阻滞变为双向阻滞 消除折返 2.延长ERP 绝对延长ERP: ERP APD, ERP/APD比值 相对延长ERP: ERP APD, ERP/APD比值 提高邻近心肌细胞 ERP 的均一性。,三、消除折返,类 钠通道阻滞药 类 -受体阻断药: 普萘洛尔 类 延长APD药: 胺碘酮 类 钙拮抗药: 维拉帕米 其他类 腺苷,抗心律失常药物分类,a类 适度阻钠: 奎尼丁 b类 轻度阻钠:利多卡因 c类 明显阻钠: 普罗帕酮,19932004年间，研究人员进行138项相关的药物临床试验，纳入患者98000例。 类抗心律失常药物综合59项类抗心律失常药物相关试验，发现药物治疗组死亡率（5.6%）显著性的高于对照组（5.0%）。 16项试验涉及a类药物，结果显示，治疗组（13292例）与对照组（13290例）相比，前者死亡率有增高趋势（7.7%对6.6%）。 涉及b类药物的研究有25项，治疗组（7068例）与对照组（6945例）的死亡率无统计学差异（P0.05）。 c类抗心律失常药物相关研究中，CAST试验显示，氟卡胺/因卡胺组心律失常死亡率比对照组显著性增高（4.5%对1.2%P0.05），总死亡率也显著性增高（7.7%比3.0%P0.05。,抗心律失常药荟萃分析,类抗心律失常药物55项相关临床试验的数据表明，受体阻滞剂治疗组（26973例）与对照组（26295例）相比，前者死亡率显著性的低于后者（5.4%对6.6%P0.05）。 类抗心律失常药物13项相关临床试验（6553例）中，随机应用胺碘酮的心肌梗死或充血性心力衰竭患者总病死率比对照组降低了13%，心律失常死亡或猝死发生率降低了29%。 类抗心律失常药物汇总24项相关临床试验（20342例）发现，使用维拉帕米治疗组死亡率为10.1%，对照组死亡率为10.6%。,抗心律失常药荟萃分析,Na+内流,第3节 常用抗心律失常药 a类 : 适度阻滞钠通道,自律性: 4相 传导: 0相 APD,ERP,1 自律性: 快反应细胞 2 传导 3 APD,ERP 4 负性肌力(较高浓度) 5 抗胆碱及阻断外周血管 。,奎尼丁(quinidine) 【ACTION】低浓度 阻滞INa, IKr; 较高浓度 阻滞IKs,IK1,Ito,ICa(L),1.转复和预防房颤房扑、室上速、室速 2.房颤、房扑转复律后防止复发 3.治疗频发性 室上性和室性早搏 注意: 抗胆碱作用可窦性心率,房室传导,故治疗房扑时可心室率.应先给钙拮抗药、-受体阻断药/地高辛房室传导,心室率。,【USES】 广谱,主要用于:,1.胃肠反应 2.金鸡纳反应 3.过敏反应 4.心血管反应: QRS波增宽,Q-T延长 心律失常(高浓度)： 各种传导阻滞；室早、室速 奎尼丁晕厥(尖端扭转性室速):,【Adverse Reaction】,与剂量无关,用药数天内，Q-T延长，尖端扭转型室速，室颤。立即处理: 静滴Iso或注射阿托品,使心率; 静滴钾、镁盐，使复极趋一致; 重者电复律。,病窦, 各种传导阻滞, Q-T间期延长, 血小板, 严重肝功能, 强心苷中毒(奎尼丁可地高辛血浓度)。,【Contraindication】,与奎尼丁相似，抗心律失常、抗胆碱弱，无阻断。 主要用于室性心律失常，常静脉注射抢救危重病例。 久用引起红斑狼疮(SLE)综合征。,普鲁卡因胺(procainamide),1.自律性:4相Na+内流; 3相K+外流最大舒张电位变大 2.改变传导:治疗量对正常心肌无影响 对低血K+: K+外流膜反应性传导 对缺血心肌、高血K+:0相Na+内流传导 3.相对ERP：3相K+外流2相Na+内流 APD ERP ERP/APD比值,b类: 利多卡因(lidocaine) 【ACTION】主要作用于普氏纤维、缺血心肌,对急性心梗所致的室性心律失常疗效显著(首选) 对强心苷中毒所致的疗效较好。 【Adverse Reaction】多为中毒反应: 中枢先兴奋后抑制；心血管抑制。 眼球震颤为中毒先兆。,【USES】 主用于室性心律失常:,作用与利多卡因相似； 对强心苷中毒所致的快速型心律失常疗效最好(首选,竞争Na+-K+-ATP酶),苯妥英钠(phenytoin sodium),PO有效,作用持久(6-8h), 用于各种室性心律失常, 对急性心梗或强心苷中毒引起的疗效好，对利多卡因无效者仍有效。 妥卡尼(tocainide,妥卡胺) 用于各种室性心律失常,尤其室早。,美西律(mexiletine),自律性,传导,APD,ERP； 广谱,用于室上性和室性心律失常(氟卡尼主用于室性心律失常)。 有一定的局麻作用、负性肌力作用，普罗帕酮还有一定阻断作用。 主要不良反应:中枢反应(头昏,视力模糊);普罗帕酮可致心血管抑制,粒细胞,SLE综合征,c类: 普罗帕酮(propafenone,心律平) 氟卡尼(flecainide,氟卡胺),【ACTION】阻断,Na+内流,K+外流。 1.自律性: 窦房结、房室结、普肯野细胞 2.传导: 房室结 3.绝对 或 相对ERP： 房 室 结：明显ERP 普肯野纤维：治疗浓度相对ERP 较高浓度绝对ERP,类 受体阻断药 普萘洛尔(propranolol),用于室上性、室性心律失常。 窦速：首选。 对交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤所致的快速型心律失常疗效好。,【USES】,【ACTION】抑制钾、钠、钙离子通道； 非竞争性阻断,。 1.自律性: 窦房结, 普肯细胞 2.传导: 房室结,普肯纤维 3.明显APD和ERP: 心房,心室,普肯纤维 (无翻转使用依赖性) 4.负性肌力; 扩冠，扩外周血管。 【USES】广谱，室性和室上性心律失常。,类: 胺碘酮(amiodarone),1.心律失常： 窦缓,房室阻滞,Q-T;尖端扭转型室速偶见。 2.加重心功能不全 3.角膜褐色微粒沉着:不影响视力,停药后消失 4.甲状腺功能紊乱 5.肺纤维化：最严重 6.胃肠反应、肝损害、震颤 等。,【Adverse Reaction】,选择性阻断Ik,非选择性阻断； 用于多种严重室性心律失常、室上速、房颤、WPW综合征。 多非利特(dofetilide) 特异性阻滞Ikr 。 久用有效维持房扑、房颤复律后窦律。 主要不良反应：APD具有翻转依赖性，易致尖端扭转型室速。,索他洛尔(sotalol),【ACTION】 抑制激活态和失活态L型钙通道，抑制IKr 。 主要作用于慢反应细胞。 1.自律性: 窦房结、房室结； 缺血时心房、普肯野纤维。 2.传导：房室结 3.ERP： 窦房结、房室结；普肯野纤维。,类 钙拮抗药 维拉帕米(verapamil,异搏定),1.室上性心律失常: 阵发性室上速首选; 对房颤房扑 可迅速控制心室率。 2.高血压 3.心绞痛 【Adverse Reaction】