非甾体抗炎药.ppt

药物化学各论,6.2 非甾体抗炎药,Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,学习的主要内容,非甾体抗炎药的作用机制 重点药物的学习（羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸） 非甾体抗炎药的发展,一、概述,第二节 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Agents）,炎症,1、定义,机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等,炎症是机体的保护性反应之一 感染或非感染因素 抗炎：甾体激素和NSAIDs,SFDA:非甾体抗炎药是化学结构区别于甾类激素一类具有抗炎、解热和镇痛作用的药物，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解，是全世界范围内使用最广泛的一类药物。,非甾体抗炎药,2、解热镇痛药,除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有胃肠道反应,始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,二、非甾体抗炎药分类,非选择性环氧合酶抑制剂,COX-2抑制剂,布洛芬等,芳基烷酸类,三、作用机制,脂氧化酶,白三烯,NSAIDs,通过抑制花生四烯酸的环氧合酶(cyclo-oxygenase, COX)途径，使前列腺素(prostaglandins，PGs)的合成受阻，起到抗炎、解热和镇痛的作用。,抗炎 消除红肿、疼痛等 解热 使发热的体温降至正常 镇痛 对外周神经导致的慢性钝痛有良好作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,致炎,刺激体温调节中枢导致发热,本身不引起疼痛，但导致痛觉致敏,四、重点药物的学习,羟布宗3,5-吡唑烷二酮类,羟基保泰松,（一）结构和化学名,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,（二）发现,1884年合成安替比林（Antipyrine） 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,2、发现 -氨基比林,在Antipyrine分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢,1、发现 -安替比林,3、淘汰氨基比林,曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大，可以制成注射剂,4、发现 安乃近（罗瓦尔精）,5、发现 -保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 作用类似Aminophenazone 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,6、发现 羟布宗,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,（三）理化性质,1，酸性 2，鉴别(自学),3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,C4带来分子酸性 酸性抗炎作用 酸性过强抗炎活性减弱，抗痛风活性增强 副作用：肾损害，再障，血象变化,（四）构效关系,必须为-H才有活性， -CH3活性消失,吡咯、异口恶唑环替代吡唑烷二酮有活性，环戊烷、环戊烯无活性。,丙基、烯炳基也有抗炎作用，-羟基正丁基无活性， -酮基正丁基活性增加（体内代谢物）。,-OH活性增加，-CH3， -Cl，-NH2也有活性。,-酮保泰松 Ketophenylbutazone,羟布宗 Oxyphenbutazone,（五）体内代谢,五、重点药物的学习,甲芬那酸灭酸类,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）amino benzoic acid,（一）结构与命名,结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻 可能更适合于抗炎药物受体的要求,（二）发现与发展,采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点,灭酸类药物与其他非甾体抗炎药的活性位点相同，可抑制 PG的合成，而且有共同的结构特点：含有一个与芳基相连的 酸性官能团和一个亲脂的结合部分（N-取代部分）,（1）2,3,6位有取代，活性较好。 （2）2个疏水芳核非共平面。 （3）羧基以四氮唑取代，对活性影响不大。,（三）构效关系,甲灭酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氯灭酸等。,构效关系,（四）体内代谢,（五）同类药物,六、重点药物的学习,吲哚美辛芳基烷酸类,Indometacin 消炎痛,（一）结构和化学名,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 （1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）,（二）发现,5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，代谢物中都有吲哚结构，联想到吲哚乙酸具有抗炎作用。,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛（Indometacin）,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 偶然性,消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了！ 沈宗瀛先生,（三）合成,（四）理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应（自学）,1、酸性,pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,2、水解性,可被强酸或强碱水解 水溶液在pH28时较稳定 室温空气中稳定，但对光敏感,（五）药代动力学性质,口服吸收迅速 23小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合（97%） 酸性物质（pKa=4.5） 代谢失活， 大约50%为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合,结合、水解、脱甲基,强力的镇痛消炎药 约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,（六）作用特点,（七）作用机理,不是对抗5-羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成,（八）构效关系,1、芳基与杂环芳基乙酸类,吲哚乙酸及其类似物 吡咯乙酸衍生物 芳基乙酸前药,构效关系,3-位羧基为必需基团，且在一定范围内酸性越强则抗炎活性越大； 2-位甲基为必需基团，产生立体排斥，使N-取代基与带有甲氧基的苯核在同侧（优势构象），加强了和受体的结合； N-为芳酰基，对位以Cl取代作用最强。,（1)吲哚乙酸及其类似物,(2)吡咯乙酸衍生物（去掉吲哚中的苯环）,(3)芳基乙酸前药,萘丁美酮(nabumetone), 非酸性前药（肝脏代谢活化） 选择性抑制COX-2，不影响血小板聚集且肾功能不受损害 治疗类风湿性关节炎, -酮酸类的前体药物 环氧合酶抑制剂，长效 适用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎；牙痛、手术后疼痛及外伤疼痛 副作用小，特别是胃肠道反应小,芬布芬(fenbufen),2、芳基与杂环芳基丙酸类,构效关系,羧基通过一个碳原子与平面的芳环相连，羧基位引入甲基，可以限制COOH的自由旋转，由此产生的不对称中心，具有光学选择性；,药用S(+)异构体,药用消旋体,苯核上最有效的取代基是Cl和F，处于间位，它的存在使第二个疏水平面与母核不共平面；,第二个疏水平面的引入可以增强活性，对位或间位均可。,芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系图,羧酸基与平面结构的芳核间连一个-CH2-活性最好,羧酸基的邻位应引入一个甲基（乙基）以限制羧酸基自由旋转，使其适合与受体或有关酶结合,S构型，较强抑制PG合成酶作用。,间位的-F、-Cl等吸电子基，抗炎作用较好。间位取代基的存在使对位芳基与苯环非共平面可增加活性。间位还可直接引入亲脂基团，以增强活性。,对位为疏水的芳环、杂芳环或烷基,氟比洛芬 Fluprofen,萘普生 Niproxen,酮洛芬 Ketoprofen,（九）同类药物 齐多美辛（Zidometacin） 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,六、重点药物的学习(2),布洛芬芳基烷酸类,lbuprofen 芬必得（天津史克公司）,（一）结构与命名,2-(4-异丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl) propionic acid,（二）发现芳基乙酸,60年代后期，研究植物生长刺激素时。,-吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。,在苯环上增加疏水基团，可使抗炎作用增强。 4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。,大剂量服用异丁基苯乙酸，使谷草转氨酶增高。,在碳原子上引入甲基。 消炎作用增强 毒性降低,（三）合成,（四）理化性质,酸性（pKa 5.2）,鉴别反应（异羟戊酸铁盐反应）,（五）吸收与代谢,体内消旋化：以消旋体给药，无效的R体在消化道吸收过程中酶作用下，可转变成活性S体。 两种异构体生物活性等价。,代谢迅速（主要发生在异丙基-1和-2氧化，成醇，后变成酸 ）。 所有的代谢物都失活。,（+）布洛芬,六、重点药物的学习(3),2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide,吡罗昔康苯并噻嗪 Piroxicam,（一）结构与化学名,吡罗昔康 (Piroxicam ),舒多昔康 (Sudoxicam),伊索昔康 （Isoxicam）,美洛昔康 （Meloxicam）,噻吩昔康 （Tenoxicam）,（二）同类药物,（三）理化性质,酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代,（四）体内特征,半衰期都比较长，吡