幽门螺杆菌Hpylori+.ppt

幽门螺杆菌（H.pylori） 与相关疾病,暨南大学附属第一医院消化科 杨见权,Discovery of spiral organisms in the stomach,Researcher(s),Finding,Bizzozero,Spirochaetes on canine gastric mucosa,1893,1906,Krienitz,Spirochaetes on human gastric cancer,1939,Doenges,Spirochaetes on human gastric glands,1975,Steer & Colin-Jones,Bacteria on epithelial cells from patients with gastric ulcer,1983,Warren & Marshall,Culture of spiral organism from gastric biopsies,一历史,2005年诺贝尔医学奖,发现了幽门螺杆菌和幽门螺杆菌在胃炎、消化性溃疡中的作用,1. 成功培养出Hp,2. 将Hp感染与消化性溃疡相关,3.口服Hp证实 其致病作用,主要贡献,Hp感染处理共识意见,The Maastricht 1-1996 Consensus Report The Maastricht 2-2000 Consensus Report The Maastricht 3-2005 Guidelines,第一次全国幽门螺杆菌共识意见( 2000. 海南 三亚) 第二次全国幽门螺杆菌共识意见( 2003. 安徽桐城 ) 第三次全国幽门螺杆菌共识意见( 2007. 江西南昌,欧洲幽门螺杆菌研究小组(EHPSG),中华消化病学会,第三次Maastricht共识会议 2005年3月由欧洲幽门螺杆菌(Hp)研究小组(EHSG)组织了来自 26个国家共50名专家参加。 主要内容：讨论相关问题 1. Hp感染的临床相关问题：如消化不良，NSAIDs或 Aspirin，胃食管返流病(GORD)和胃肠外感染的表现等。 2. Hp感染的诊断和治疗。 3. 预防胃癌和其他并发症。,Gut2007;56:772-781,二Hp的基本生物学特征,1.形态：1-3个螺旋形杆状体，呈“S”形或“C”形，G-，单极多鞭毛。,电脑模拟Hp菌株（10,000）,Histology: Giemsa stain showing bacilli,Reproduced with permission from Silverstein and Tytgat. Atlas of Gastrointestinal Endoscopy.,Electron micrograph of H. pylori,电镜下螺杆状Hp,形态变异体：球形，梭形，短杆形，长丝形。 2.生理学特征：微需氧，产尿素酶，粘附素。 3.菌株类型：大多表形特征（尿素酶鞭毛）相同，各菌株基因水平存在多样性。,世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率,西欧 30-50%,东欧 70-90%,美国/加拿大 30-40%,亚洲 70-80%,拉丁美洲 70-90%,非洲 70-90%,澳大利亚 20%,三、H. pylori 感染现状,H. pylori 感染现状,世界有近半数人口感染 .pylori 发达国家Hp感染率： 成人为 30%50% 儿童为 5%15% 年龄每增长一周岁，感染率平均增加1%2% 多项流行病学研究资料表明,Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加68倍 步晓华.中华消化内镜杂志. 1999,16(5):298. 沈清燕.中华消化内镜杂志. 1999,16(1):44-45. 任宏宇.中华消化内镜杂志. 2001,17(6):362-363. 姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049.,发展中国家Hp感染率：成年人高达80% 10岁以下儿童感染率为50% 在成人溃疡粘膜中Hp感染检出率为60%80%, 其中十二指肠溃疡为80%100% 姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049. 金建敏.中华消化杂志. 1999,19(1):56-57.,Seroprevalence of H. pylori with increasing age in developed and developing countries,Developing countries,Developed countries,100,0,25,50,75,20,40-50,20,40-50,10-75%,64-96%,6-39%,7-54%,Age range (years),Prevalence (%),Adapted with permission from Heatley-Helicobacter pylori and Gastrointestinal Disease; Oxford, UK: Blackwell Scientific Publications,我国一项大规模多中心流行病学研究调查自然人群Hp感染率,涉及全国19个省、10个城市、39个中心.,结果显示： 我国Hp感染率为40-90%, 平均59%; 感染率最低为广东省,为42%; 感染率最高为西藏,为90%。 胡品津,中华消化杂志 2005,25( 11): 698-9,2.传播方式：,粪-口？口-口？其它（胃-口？） 医源性（内镜、口腔、儿科）,四、Hp致病机制,1.致病因子： （1）毒力因子：粘附素、尿素酶、溶血素、脂多糖、热休克蛋白、空泡细胞毒素（VacA)、细胞毒素相关蛋白（CagA)等 （2）细胞因子：白介素、TNF-、EGF等 （3）自由基 （4）毒力基因： VacA、iceA、Cag致病岛 2.致病机制： 炎症、免疫、泌酸、氧化,五、Hp感染与相关疾病,1.慢性胃炎：主要病因Hp相关性慢性 胃炎 几乎所有HP感染者均有组织学胃炎,正常胃粘膜,HP感染引起炎症细胞浸润、 淋巴滤泡形成。 胃固有腺体减少？ 胃固有腺体被移位？,胃粘膜萎缩,Hp感染与相关疾病,2.消化性溃疡（PUD） 主要病因：15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡(世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.) 绝大部分患者Hp+，根除Hp后PUD年复发率从80%至2% NIH（1994）：对Hp+的PUD，不管初发或复发，除用抗分泌药外，均应抗Hp治疗。,Duodenal ulcer relapse related to post-treatment H. pylori status,H. pylori +ve,H. pylori -ve,20,40,60,80,100,0,Lambert et al. 1987,Coghlan et al. 1987,Marshal et al. 1988,Goodwin et al. 1988,Rauws & Tytgat 1990,Borody et al. 1989,Patchett et al. 1990,George et al. 1990,Duodenal ulcer relapse at 1 year,Adapted with permission from Heatley. Helicobacter pylori and Gastrointestinal Disease;,Oxford, UK: Blackwell Scientific Publications,NIH guidelines for the routine antimicrobial treatment of H. pylori infection 1994,Hp感染与相关疾病 3.胃癌： 无直接证据，需进一步深入研究 支持：流行病学资料.动物实验 WHO（1994）：Hp是胃Ca发病因子链中重要环节。 Hp若干问题共识意见（中华消化病学会2003）： Hp可增加胃Ca发生危险 Hp与肠型和弥漫性胃Ca均有关 (3)胃癌发生是Hp感染，宿主因素和环境因素共同作用 的 结果,Liu WZ, et al. World J Gastroenterol. 1998 Jun;4(3):246-248,幽门螺杆菌感染 慢性浅表性胃炎 慢性萎缩性胃炎 肠化 不典型增生 胃癌,100%,30%,28%,8%, 1%,幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的主要病因，启动一系列致病事件导致萎缩性胃炎、化生、异型增生和最终胃癌的发生。 胃癌的发生是细菌毒力、宿主和环境因素共同作用的结果。 根除幽门螺杆菌可预防胃粘膜癌前变化(萎缩性胃炎、肠化生)发生和发展。 根除幽门螺杆菌有可能降低胃癌发生率，最佳根除 时间为癌前变化发生前(即胃萎缩和肠上皮化生阶段),预防胃癌,Maastricht-3共识,Hp感染与相关疾病 4.胃MALT淋巴瘤： 密切相关 A. 流行病学证据110例手术标本，92%有Hp 相关胃炎 B.实验依据根除Hp,瘤消退. HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2-6倍(世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.),Hp与MALT淋巴瘤 约62%胃低度恶性MALT淋巴瘤患者在Hp根除后的12个月内获得完全缓解。对根除治疗应答的预测指标： Hp阳性; Lugano分类I期 (局限于胃的淋巴瘤); 胃壁浸润局限于粘膜或粘膜下层; 无基因t (11，18) (q21,q21) 易位与AP12和MALT 1融合。,对I期低度恶性胃MALT淋巴瘤伴Hp感染患者， 根除Hp是首选的治疗方法。,Maastricht-3共识,消化不良,消化不良 Dyspepsia,非溃疡性 消化不良 (NUD),功能性 消化不良 (FD),已经调查消化不良 Investigated dyspepsia,未经调查消化不良 Uninvestigated dyspepsia,已经调查的消化不良 病程,5.Hp与FD（功能性消化不良）：,Hp感染与相关疾病,功能性消化不良与慢性胃炎,Hp与消化不良 根除Hp适合于有Hp感染已经调查的非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspepsia，NUD）1a；A,Maastricht-3共识,Maastricht-2共识,Benefits,Risks,Eradication of H.pylori in FD,McColl. Aliment Pharmacol Ther 2001;15(suppl 2):10-13,Indications for Hp eradication,Hp感染与相关疾病 6.Hp与GERD：(胃食管反流病) （1）无关；（2） Hp感染加重GERD （3） Hp可预防GERD,Maastricht-3共识,Hp和GERD: Hp与GERD的流行趋势呈负相关。 目前不推荐在GERD病人筛查Hp，但清除Hp并不引起GERD 和症状加剧。 胃窦为主的Hp 相关性胃炎患者胃酸分泌增加或无变化,根除Hp 后胃酸可恢复正常。 胃体为主的Hp 相关性胃炎胃酸分泌减少，根除Hp 后发生GERD 的危险性有可能会增加，但长期服用质子泵抑制剂(PPl) 可能会诱 发或加重胃体黏膜萎缩。因此, Hp 阳性的GERD 应根除Hp 治疗,Hp感染与相关疾病 7. Hp与胃肠道外疾病： （1）心脑血管病（CHD、脑卒中、偏头痛、原发雷诺现象、房颤）；（2）自身免疫性疾病（干燥综合征、特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、I型DM、原发性硬化性胆管炎、胆汁性肝硬化；（3）皮肤病：慢性寻麻疹、酒糟鼻；（4）其它儿童发育迟缓、支扩、青光眼。,Hp与胃肠道外疾病 不明原因缺铁性贫血 特发性血小板减少性紫癜（ITP）,Maastricht-3共识,淋巴细胞性胃炎 1b 增生性息肉 1b Menetrier病 5,其它Hp相关性胃病（讨论中）,Hp和肠外疾病： 研究提示：Hp感染可引起缺铁性贫血和特发性血小板减 少性紫癜（ITP）。 推测机制：慢性糜烂性胃炎致隐匿性出血。 慢性胃体胃炎 引起低酸或无酸引起铁吸收 障碍。 研究发现：在ITP病人Hp感染率较高，清除幽门螺杆菌在 部 分病人可引起血小板数增加。建议对于不能 用其 他病因解释的ITP，需要检测和治疗Hp。,急性 胃炎,慢 性 胃 炎,环境、遗传 因素,胃窦 为主 胃炎,多灶性 萎缩性 胃炎,胃 癌,胃 溃 疡,淋 巴 瘤,淋巴瘤,十二指肠溃疡,HP感染的后果,FD GERD 胃肠外疾病,Hp和NSAIDs: Hp和NSAIDs是两个独立因素增加消化性溃 疡出血的危险性分别是1.79和4.86倍，两个因 素共同存在为6.13倍。 长期阿司匹林治疗的消化病患者应检测Hp。 长期服用PPI预防NSAIDs相关性溃疡应避免 PPI-Hpylori相互作用引起萎缩性胃炎。 PPIs维持治疗效果优于幽门螺杆菌清除治疗。,Maastricht-3共识,Hp与儿童 儿童具有上消化道症状群，在排除其他原因后应检测和治疗Hp。 儿童及青少年患有难治性缺铁性贫血应检测和治疗Hp，但在之前应该排除乳糜泻和炎症性肠病。,Maastricht-3共识,五、幽门螺杆菌感染的诊断,快速尿素酶试验（RUT） 组织病理学检查 培养 多聚酶链反应(PCR),13C-或14C-尿素呼气试验（UBT） 检测粪便Hp抗原 检测血清抗Hp抗体,侵入性(胃镜检查),非侵入性,A.诊断方法,The principle of the 13C- or 14C-urea breath test,Reproduced with permission from Mr Phil Johnson, Bureau of Stable Isotope Analysis,Brentford, UK.,13C-urea breath test,Reproduced with permission from Mr Phil Johnson, Bureau of Stable Isotope Analysis,Brentford, UK.,常用HP检测方法的敏感性及特异性,如进行内镜检查，推荐应用快速尿素酶试验，其阳性就可开始根除幽门螺杆菌治疗。 非侵入性试验首推13C-尿素呼气试验；其次为粪便抗原试验，最好用单克隆抗体，检测前粪便标本必须贮存于-20,诊断方法,Maastricht-3共识,血清学试验的应用情况较为复杂;当其他方法可能出现假阴性时，如出血性溃疡、胃萎缩、MALT淋巴瘤、近来或目前正使用PPI或抗生素，可考虑应用。 现有的诊断尿液和唾液中幽门螺杆菌抗体的方法敏感性低，不应用于病人处理，但可用于流行病学研究。,Maastricht-3共识,13C-或14C-尿素呼气试验； 粪便Hp抗原检测； 侵入性方法。,血清学定性检测方法不适用于治疗后复查。 应用侵入性方法，需胃窦和胃体均取标本检测。 选择非侵入性还是侵入性方法取决于原有胃十 二 指肠疾病是否需复查胃镜。,复查方法,注 意,幽门螺杆菌根除治疗后复查,影响幽门螺杆菌诊断的因素,诊断方法（方法选择、试剂、操作） 检查前服用对细菌有抑制作用的药物：,铋剂 质子泵抑制剂 抗生素 某些中成药,B. HP 感染诊断标准：,快速尿素酶试验、组织学染色、培养、尿素呼气试验，任一项阳性者 HP抗体阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染 使用单抗检测粪便HP抗原阳性者可视为现症感染,HP感染的根除标准,推荐首选非侵入性技术 根除治疗结束至少4周后进行 符合下述三条之一者 尿素呼气试验阴性 单克隆抗体检测粪便HP抗原阴性 基于胃窦胃体两部位取材的快速尿素酶试验均阴性,HP检测注意事项,使用抑酸药者应在停药至少两周后进行 血清学检测是流行病学调查的首选 血清学在下列情况可作为现症感染的诊断手段：消化性溃疡出血、MALT淋巴瘤 唾液及尿液HP抗体检测适用于儿童HP感染的流行病学调查,基于不同抗生素的两次治疗失败者建议进行细菌培养及药敏试验 包括尿素酶试验在内的多种检测方法由于观察时间和试剂等因素均可出现假阴性结果，因此对于检查阴性者，可结合临床需要采用另一种不同的技术进行验证,HP检测注意事项,A、根除治疗的指征( Who to treat？),七、Hp感染的治疗：,HP根除治疗指征（2005年MaastrichtIII共识）,消化性溃疡 胃MALT淋巴瘤 计划长期服用NSAID 功能性消化不良 早期胃癌术后 萎缩性胃炎 胃癌家族史 不明原因的儿童缺铁性贫血 特发性血小板减少性紫癜 ,疾病 强烈推荐,一般推荐,中国HP根除指征,中国幽门螺杆菌共识意见，南昌,其它支持根除的指征 不明原因缺铁性贫血 特发性血小板减少性紫癜（ITP） 其它HP相关性胃病 淋巴细胞性胃炎 胃增生性息肉 Menetrier病,中国HP根除指征,质子泵抑制剂PPI 或H2受体拮抗剂,雷尼替丁枸橼 酸铋（RBC）,两种抗生素,胶体铋,+,幽门螺杆菌治疗现状,B.治疗方案,质子泵抑制剂PPI,克拉霉素、阿莫西林 、四环素、 甲硝唑(替硝唑)、 呋喃唑酮 左氧氟沙星、利福霉素（rifamycin ）,根除HP的评级标准（Graham等提出）,评级 根除率（ITT）,A 95% 优 B 90%94% 良 C 85%89% 一般 D 81%84% 尚可接受 E 80% 不可接受 备注：Maastricht认同H.pylori治疗方案的根除率应大于80%.,Graham DY，lu H，Yamaoka Y.A Report Card to Grade Helicobacter pylori Therapy. Helicobacter,2007,12(4):275-278,评分,HP感染的治疗方案,Maastricht III佛罗伦萨共识意见(2005),WGO推荐发达国家和地区使用,根除幽门螺杆菌（Hp）治疗,标准剂量及代号说明: 药名后面后面的剂量即为标准剂量。,: PPI :质子泵抑制剂(标准剂量，Bid),包括埃索美拉唑(20 mgbid)、雷贝拉唑(10 mgbid)、兰索拉唑(30 mgbid) 和奥美拉唑(20 mgbid) ; B :铋剂,包括枸橼酸铋钾(220 或240 mgbid)、果胶铋(240 mgbid) ; F :呋喃唑酮(0.1bid);A :阿莫西林(1gbid);C:克拉霉素(0.5bid);M:甲硝唑(0.4或0.5bid); T :四环素(0.75或1gbid) 疗程:7一14天, 14d疗程优于10d疗程，而10d疗程又优于7d。,根除幽门螺杆菌（Hp）治疗,PPI 克拉霉素 500mg bid,阿莫西林 1000mgbid,甲硝唑 400mg bid,或, 至 少 1 周,疗程14天比7天更有效 ( 高12%），如当地研究表明7天疗程十分有效，可接受7天疗程。,耐药率阈值40%,Hp感染的治疗 一线治疗,Maastricht-3共识,PPI 阿莫西林,5天,PPI 克拉霉素 甲硝唑,5天,PPI 克拉霉素 阿莫西林/甲硝唑,7天,序贯疗法,常规疗法,序贯疗法疗效高于常规疗法， 值得在不同地区作进一步评估,Hp感染的治疗 一线治疗,Maastricht-3共识,序贯疗法HP根除率高达90%以上,治疗方法： 前5天雷贝拉唑40mg+阿莫西林1g bid； 后5天克拉霉素(克拉仙) 500mg+雷贝拉唑20mg +替硝唑500mg bid,92%,97%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,HP根除率,溃疡有效率,Zullo A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(5):719-26.,N=1049,包含铋剂的四联疗法(10或14 天) 可作为一线治疗的选择之一。,Hp感染的治疗 一线治疗,Maastricht-3共识,Maastricht 3-2005 推荐的治疗策略,Business Briefings Europe Gastroenterology. Oct, 2005,一线治疗方案 如果该地区对克拉霉素原药耐药低于15%-20%，推荐的一线治疗方案仍为:PPI + 克拉霉素 + 阿莫西林或甲硝唑 如果甲硝唑药耐药30%，不宜应用该药 目前认为使用甲硝唑代替阿莫西林效用很小 以铋剂为基础的四联治疗方案也可作为选择性应用的一线治疗方案,如有铋剂，含铋剂的四联疗法仍是二线治疗的最佳选择。 如无铋剂，推荐PPI-阿莫西林甲硝唑或PPI-四环素甲硝唑方案。,Hp感染的治疗 二线治疗,Maastricht-3共识,Maastricht 3-2005 推荐的治疗策略,Business Briefings Europe Gastroenterology. Oct, 2005,二线治疗方案：以铋剂为基础的四联治疗方案仍然是最好的选择 两次不同方案治疗后仍无效者，应根据细菌培养药敏试验来指导用药,根据药敏试验结果选择抗生素,根除Hp 三线治疗,Maastricht-3共识,应用左氧氟沙星、利福布丁？,含左氧氟沙星的三联疗法,107例初次三联疗法根除失败的病人 Esomeprazole 40mg twice daily Amoxicillin 1 gram twice daily Levofloxacin 250mg twice daily 天疗法 结果：86.9% eradication rate Gatte et al DDW 2004,含Rifabutin的三联疗法,初次根除失败病人 Pantoprazole 40mg bid Rifabutin 300mg once daily Amoxicillin 1000 mg bid 疗程：10天 结果：根除率87% PerriF, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:58,三线治疗方案： 两个新药： 左氧氟沙星，利福霉素（rifamycin ） 1. 左氧氟沙星耐药率增加，有些地区报道达20%。 2. 利福霉素的应用应注意引起分枝杆菌的耐药。 因此，三线治疗方案推荐的药物应根据药敏试验，增加清除率，降低耐药率。,Maastricht 3-2005 推荐的治疗策略,Business Briefings Europe Gastroenterology. Oct, 2005,治疗疗程 一致认为：从疗效上看，14天疗程比7天有 一定优越性 如果当地研究显示有效，7天疗法也可接受 14天疗程的治疗对大多数国家来讲经济负担重,The FDA approved regimens are as follows 1. Bismuth 525mg qid. + metronidazole 250mg qid. + tetracycline 500mg qd. 2wk + H2RA 4wk. 2. Lansoprazole 30mg bid. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1g bid. 10days. 3. Omeprazole 20mg bid. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1g bid. 10days. 4. esomeprazole 40mg qd. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1 g bid. 10days. 5. Rabeprazole 20mg bid. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1 g bid. 7 days.,Am J Gastroenterol 2007;102:118,美国胃肠病学会诊治指南：批准的根除方案,儿童HP感染的治疗,AAFP 推荐儿童治疗方案(2007),疗程7到14天，奥美拉唑可用其它等效剂量的PPI替换,儿童HP感染的治疗方案,META分析结果(2007)-根除率80%,Aliment Pharmacol Ther 25, 523536,幽门螺杆菌根除的定义,根除治疗,间隔1年,复查无Hp 清除 (Clearance),复查无Hp 根除 (Eradication),复查无Hp 治愈 (Cure),治疗结束后间隔 4周,抗生素 铋剂 PPI、 H2-RA 某些中成药,可出现 假阴性,Hp根除失败的可能原因,菌株因素: 抗生素耐药、Hp休眠状态: 球型菌、密度过高、 Hp异位定植: “避难所” (细胞内、胃底部、胃窦体交界)、Hp基因型及毒力因子、不同基因型Hp菌株混合感染 宿主因素: 基因型 P450同功酶CYP2C19基因多态性、p一糖旦白(MDRI)基因多态性、不同疾病(根除率DUNUD)、宿主免疫功能低下、口腔Hp感染、患者依从性(药多、副作用)、患者性别年龄(女性对C,M,老年对C耐药)、吸烟(根除率)、喝酒(根除失败率)、,Hp根除失败的可能原因,环境因素: 生活环境及生活习惯(经济卫生条件、文化程度、居住拥挤、水源不洁等) 其它因素: 治疗不规范(药物选择、剂量、疗程、服药方法)、治疗前服用抗酸剂,HP感染根除失败的治疗,延长标准治疗的时间至1014天 PPI+三种抗生素或PPI+铋剂二种