川崎病的诊断与治疗.ppt

川崎病的诊断与治疗,1、何为川崎病？,2、川崎病的诊断,3、川崎病的治疗,主要内容,01,川崎病,何为川崎病？,川崎病 Kawasaki disease，KD,1、皮肤黏膜淋巴综合症,2、全身性中、小动脉炎性病变,3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤,4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤,5、婴幼儿多见，80%在5岁以下,6、病因及发病机制未明,该病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作医生) 用日文首先报道(1974年用英文首次报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。,概述,Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178),流行病学,KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。,病因及发病机制,1.目前并不清楚 2.可能与以下一些因素相关： a. 感染：各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细胞因子:KD急性期出现免疫紊乱，包括明显细胞因子瀑布和血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs) 表达异常等，造成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13% 。,基本病理,期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。 期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。 期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。 期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。,KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。,主要特征,KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态 右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。 在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。 而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。 在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。,02,川崎病,川崎病的诊断,临床表现,急性起病 好发于婴幼儿，5岁患儿占85%以上 男孩多见（男：女约2-3：1） 临床表现比较复杂，病情轻重相差很大,最早症状，达3940以上。 发生率几乎100%，12周； 稽留热或弛张热型，抗生素无效。,临床表现,（一）发热,89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。 无水肿及分泌物。 自限性。,临床表现,（二）眼结膜炎,球结合膜炎,Pediatrics of Guangdong Medical College,唇红干燥或伴覆以磷屑、皲裂、出血或结痂,杨梅舌。 发病后24-48小时出现 持续9-12天 与眼充血时间相近,临床表现,（三）口腔黏膜病变,草莓舌,口唇皲裂,Pediatrics of Guangdong Medical College,急性期：掌跖红斑，手足硬性水肿； 恢复期：体温下降时，硬性水肿亦随之消退，约第2周出现指、趾端甲下膜样脱皮。肛周脱皮。,临床表现,（四）四肢变化,肢端硬性肿胀,Pediatrics of Guangdong Medical College,肢端膜状脱屑,肛周脱皮,发热后数天,于手足硬肿周期出现 多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。 全身性分布 持续5-7天 卡介苗接种处红斑硬结,临床表现,（五）多形性皮疹,皮肤多型红斑,卡介苗接种处红斑,Pediatrics of Guangdong Medical College,发热同时或发热后3天内出现，一过性； 颈淋巴结肿大1.5cm以上 多单侧发生 非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”,临床表现,（六）颈部淋巴结肿大,颈淋巴结肿大,消化系统 泌尿系统 骨骼肌肉系统 中枢神经系统 心血管系统,其他临床表现多器官侵犯,腹痛、腹泻，偶有恶心 肝细胞侵犯：10-20% 轻度黄疸及转氨酶升高 胆囊肿痛：10%,其他临床表现,（一）消化系统,蛋白尿 非特异性尿道炎 无菌性脓尿,其他临床表现,（二）泌尿系统,关节炎、关节疼痛，多大关节受累,其他临床表现,（三）骨骼肌肉系统,（四）中枢神经系统,无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断,冠状动脉损害、动脉瘤形成可引起心肌梗死，发生心力衰竭、心源性休克或猝死，30心包积液。 听诊：可有杂音、奔马律、心音低钝； EEG：P-R或Q-T间期延长，心律失常； X线：心影扩大； 超声：可见心包积液、冠状动脉瘤；,其他临床表现,（五）心血管系统（决定该病病死率的主要原因）,实验室检查,白细胞增高，以中性为主 ESR & CRP升高 贫血，血小板升高 低钠血症 低白蛋白血症 转氨酶升高 发病7天如果血小板及ESR、CRP正常，可基本排除KD,（一）血液相关检查,窦性心动过速、非特异性ST-T改变、QRS 低电压、PR/QT延长、心肌缺血，心律失常,实验室检查,（二）心电图,(三)胸片,可示肺部纹理增多,模糊或有片状阴影 心影可扩大,实验室检查,冠状动脉扩张 小于5岁儿童冠状动脉主干直径3 mm，5岁及5岁以上儿童4 mm； 冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(1.5倍) 冠状动脉内径z值2.0,实验室检查,(四)超声心动图,冠状动脉瘤： 小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径4mm。 中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且8mm，5岁发病 的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1.54倍。 巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，5岁的儿童，管腔 内径正常冠脉内径的4倍。,实验室检查,(四)超声心动图,诊断标准,周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮； 多形性红斑； 眼结合膜充血，非化脓性； 唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌； 颈部非化脓性淋巴结肿大。,不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病,如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。,诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；StevensJonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。,鉴别诊断,不完全川崎病,事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及 4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。,不完全川崎病的诊断,该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)” KD比“不典型(atypical)”KD更为确切。 Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128 发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。 注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。,患儿具有发热5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，都应该考虑不完全川崎病。 不完全KD的症状出现频度分别为发热75，结膜变化75，四肢末端改变70，口唇变化65，皮疹50，颈部淋巴结肿胀出现频度较低35。因此不完全KD中，以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。,不完全川崎病的诊断,03,川崎病,川崎病的治疗,免疫球蛋白,Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: Results of the 20092010 nationwide survey. J. Epidemiol. 2012; 22: 21621.,目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。 有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。,IVIG,作用机制,由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。,4.T细胞的作用 调节辅助性T细胞因子的产生 中和T细胞超抗原 调控细胞凋亡 5.树突状细胞的作用 抑制分化和成熟 调节炎性因子的产生 6.其它 免疫分子的相互作用 抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞 由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用） 抑制炎症相关基因S100的mRNA 抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体,CCR2，C-C趋化因子受体2型; FcRIIB，FcIIB受体; FcRn，新生儿Fc受体; IVIG，静脉内免疫球蛋白; MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。,1.Fc受体介导的效果 巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断 抗体依赖性细胞毒性 抑制FcRIIB受体的诱导 促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体 2.抗炎作用 减弱补体介导的损伤 减少免疫复合物介导的炎症 诱导抗炎性细胞因子 抑制内皮细胞的活化 中和微生物毒素 减少类固醇的需求 基质金属蛋白酶的调节作用 3.B细胞和抗体的作用 突发骨髓B细胞所有组成成分的控制 通过Fc受体信号阴性 抗体产生的选择性下调/上调 通过特异型抗体中和自身抗体循环,IVIG,处理方法及用量,始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。 剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/ Kg，连续3-5天，分次给药。 方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。,IVIG,耐IVIG患者的IVIG再治疗,在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0，IFX治疗占4.3，免疫抑制剂治疗占3.7，以及PE治疗占2.2。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。 近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性 ，提出了许多评分系统。,IVIG,有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至697例发生不良反应（9.6），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1）。,Saji T, Sonobe T, Hamaoka K et al. Safety and effectiveness of intravenous immunoglobulin preparations for the treatment of Kawasaki disease. Prog. Med. 2012; 32: 136975.,副作用,Ig治疗KD的副作用的后市场调查（治疗数目：7259）,IVIG,虽然IVIG的副作用很少见，但也可能出现，包括治疗后寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。 因此，在开始治疗时和输液速度增加时，应监测患者是否出现冷漠、发抖、意识改变、发绀、低血压和休克。而且，在急性KD期间很有可能发生心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意患者的生命体征，并预防突然出现循环血量增加。,IVIG,注意事项,下列患者应该慎重使用IVIG： 1. IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。 2. 肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。 3. 有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。 4. 有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。 5. 患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发烧和突然性或持续性贫血。 6. 心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。,IVIG,阿司匹林,因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。,ASA,ASA,ASA,其他抗血小板药物,这些抗血小板药物治疗KD的适应症都是未被临床试验认可的。,甲基强的松龙冲击,静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。,IVMP,Miura M, Tamame T, Naganuma T et al. Steroid pulse therapy for Kawasaki disease unresponsive to additional immunoglobulin therapy. Paediatr Child Health. 2011; 16: 47984.,IVMP,IVMP,泼尼松龙,泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险。,PSL,Kobayashi T, Saji T, Otani T et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease: A prospective, randomised, open, blinded-endpoint trial. Lancet 2012; 379: 161320.,PSL,PSL,PSL,抗凝剂,在KD急性期，凝血/纤溶系统被激活。因此，在恢复期，CAA患者需要通过抗凝治疗来抑制凝血/纤溶系统的激活，而无CAL的患者没有必需进行抗凝治疗。目前常用的抗凝治疗主要有华法林、普通肝素、低分子肝素治疗以及溶栓治疗。虽然华法林作为广泛口服抗凝剂，但对于紧急治疗的患者，应该先静脉注射普通肝素（UFH），然后改用华法林治疗。,作用机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成达到抗凝血作用 适应症：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。 治疗方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，单一剂量。KD患者应根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（PT-INR）调整剂量，使得在PT-INR是1.6-2.5（凝血试验值：10-25）。此外，美国心脏协会（AHA）推荐KD患者的华法林使用剂量为0.05-0.34mg/Kg，并调整剂量使PT-INR保存在2.0-2.5之间。 副作用：出血，常见鼻出血和牙龈，应严密监测颅内和腹腔出血。华法林能够穿过胎盘屏障，导致胚胎疾病如发育不全/软骨发育不良，中枢神经系统疾病，和畸形的可能性，因此禁止用于孕妇。还有过敏性反应，肝功能受损/黄疸等 。 证据等级：b类，C级。,JCS Joint Working Group. Gui