PPI在肿瘤化疗期间的应用价值.ppt

大 纲,肿瘤治疗相关呕吐,肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐,常见不良反应： 头痛，发热，脱发，功能障碍，胃肠道反应：恶心、呕吐、 腹泻，神经毒性：恶心、呕吐。 恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应。如不予以干预，化疗诱发的恶心呕吐发生率高达70%80%1。 相关呕吐对病人生活质量和预后的影响2： 代谢紊乱，自我照料能力和功能衰退，营养不良，食欲减退， 体力 和精神状态低下 治疗贻误 降低远期治疗的依从性 中止有效治疗,.,1. Feyer P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011;22(1):30-8. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012,化疗相关呕吐,化疗相关呕吐分类,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,呕吐发生率主要取决于所用化疗药物的致吐潜能,急性呕吐：预防性止吐治疗须始于化疗前，并持续至化疗药物的致吐风险期。急性呕吐的预防需持续至第一个24小时 延迟性呕吐：高致吐化疗引起，预防用药最好一直延续至延迟性呕吐反应的发生，即一个化疗周期完成后2-4天；中致吐化疗引起，预防用药取决于化疗前所用的止吐药,化疗相关呕吐的病理生理机制1,2,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Rojas C, et al. European Journal of Pharmacology 684 (2012) 17.,呕吐中枢,呕吐反射,化学感受器触发区(CTZ),呕吐形成的机制非常复杂，由大脑多级反射通路刺激形成,迷走神经,迷走神经,化疗毒性,大脑高级皮质中心,肠嗜铬细胞,引起化疗相关呕吐的两条关键通路,两条关键通路同时作用于呕吐中枢 中枢神经系统通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK1受体，该通路与急性和延迟性呕吐均相关 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性呕吐相关,Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:10741080.,CINV患者相关风险因素,年龄50岁，易发生 女性，易发生 化疗环境 慢性酒精中毒史，降低呕吐发生率 晕动病 恶心呕吐发作史,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,CINV：化疗相关恶心呕吐,化疗药物致吐潜能的风险评估,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,化疗药物致吐潜能的风险评估,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,不同指南化疗相关呕吐的药物因素,不同指南的高致吐化疗药物（致吐风险90%）,不同指南的中度致吐化疗药物（致吐风险30%90%）,Bayo J, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: pathophysiology and therapeutic principles. Clin Transl Oncol (2012) 14:413-422,高致吐性化疗CINV发生率,NV=nausea and vomiting.,1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440.,13,中度致吐性化疗CINV发生率,NV=nausea and vomiting; FOLFOX6=5-fluorouracil + leucovorin+oxaliplatin; FOLFIRI=5-fluorouracil + leucovorin + irinotecan.,1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tournigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.,14,放疗相关呕吐,放疗相关呕吐概述,放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关。 预防治疗依据放疗的部位和是否联合化疗。若放疗联合化疗，预防性止吐治疗依据化疗药的致吐潜能。,RINV患者相关风险因素1,2,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Feyer PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer (2011) 19 (Suppl 1):S5S14.,RINV：放疗相关恶心呕吐,放疗相关呕吐风险评估,放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关1,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Feyer PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer (2011) 19 (Suppl 1):S5S14.,预期性呕吐,危险因素,阿片类药物 等效剂量阿片类药物导致恶心呕吐发生率相似，呈剂量依赖性 阿片类药物致恶心呕吐短期即可耐受（数日2周） 部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移 电解质失衡：高钙血症、低钠血症、高血糖、糖尿病 尿毒症 胃肌轻瘫 精神生理因素 焦虑 预期性恶心/呕吐,有效预防在每个治疗周期使用最佳的止吐方案,大 纲,目前常用的止吐药物类型,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,5-HT3受体拮抗剂,目前预防肿瘤放化疗所致的胃肠道反应最有效的药物 5-HT3受体拮抗剂对于治疗化疗相关急性恶心呕吐均有效，常见的副作用包括头痛和便秘 地塞米松联合使用可增加5-HT3受体拮抗剂的止吐效果,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,质子泵抑制剂,质子泵抑制剂（PPIs）是目前治疗酸相关疾病最先进的一类药物。抑酸作用优于H2RA1 作用机制：作用于壁细胞胃酸分泌终末H+/K+-ATP酶，不可逆地抑制其活性，胃壁细胞内的H+不能转移至胃腔而抑制胃酸分泌2，增加胃粘膜血流，防止胃粘膜相对缺氧造成的损害，促使消化道粘膜损伤后修复，改善胃部不适症状，提高患者生活质量3 。 安全性：其副反应和药物相互作用小，长期使用安全性好1 。 目前常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑以及埃索美拉唑1 。 FDA批准埃索美拉唑用于治疗酸相关疾病1 。埃索美拉唑对胃酸分泌的抑制作用明显高于奥美拉唑，夜间酸抑制能力强，呈时间-剂量依赖性4。,Bruce T, et al. Proton Pump Inhibitors: An Update. Am Fam Physician 2002;66:273-80. Olbe L, et al. A proton-pump inhibitor expedition:the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov 2003 ;2(2):132-9. 马磊等.质子泵抑制剂预防化疗所致胃肠道反应作用的临床观察. 肿瘤 2005;25(4):381-382. Andersson T, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther, 2001;15(10):1563-9.,NCCN指南止吐治疗推荐,肿瘤相关呕吐治疗原则,目的是预防恶心/呕吐 患者在整个风险期间应给予保护。高、中度致吐风险化疗的风险期分别持续至末次给药后至少3天和2天。 在使用适当剂量时，口服和静脉5-HT3受体拮抗剂疗效相当 需考虑到特定止吐药的毒性 止吐药的用药选择应基于治疗的致吐风险、止吐药使用史和患者因素 与放化疗所致恶心呕吐无关的止吐药的使用参见NCCN姑息疗法指南 对于多重用药，选择止吐方案应根据高致吐风险药物 考虑使用H2阻断剂或质子泵抑制剂预防消化不良 合理规划生活方式可减缓恶心/呕吐，如少食多餐、选择健康食品、控制食物数量、室温环境中进食等,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,化疗开始前 5-HT3受体拮抗剂： 多拉司琼 100mg，口服 或 格拉司琼，第1天 2mg，口服；或1mg，口服，2次/日；或 0.01mg/kg（最大量1mg），静注； 或透皮贴剂（含格拉司琼总量343.mg）适用于化疗首次剂量前约24-48h，3.1mg/24h，最长 持续时间为7天 或 昂丹司琼，第1天，16-24mg，口服；或8-24mg（最大量 32mg/d），静注 或 帕洛诺司琼 第一天0.25mg，静注（首选） 和 类固醇： 地塞米松 12mg ，第1天口服或静注；第2-4天 8mg/日，口服 （第1天联合阿瑞吡坦125mg，或福沙吡坦115mg，静注） 或 地塞米松 12mg ，第1天口服或静注；第2天8mg，口服；第3、4天8mg，口服，2次/日 （第1天联合福沙吡坦150mg，静注） 和 NK-1拮抗剂： 阿瑞吡坦 第1天125mg，口服；第2、3天80mg/日，口服 或 福沙吡坦 仅第1天150mg，静注 或 福沙吡坦 仅第1天115mg，静注；第2、3天阿瑞吡坦80mg/日，口服 劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注；或第1-4天每4h或每6小时舌下 H2阻断剂或质子泵抑制剂,高致吐风险静脉化疗方案 引起的急性/延迟性恶心呕吐的预防,解救性治疗,第1天 化疗开始前 5-HT3受体拮抗剂 多拉司琼 100mg，口服（1类） 或 格拉司琼，第一天，2mg，口服；或1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注（1类）；或透皮贴剂（含格拉司琼总量343.mg）适用于化疗首次剂量前约24-48h，3.1mg/24h，最长持续时间为7天 或 昂丹司琼16-24mg，口服；或8-12mg（最大量 32mg/d），静注（1类） 或 帕洛诺司琼 仅第一天0.25mg，静注（ 1类，首选） 和 类固醇： 地塞米松 12mg ，口服或静注 联用/不联用 NK-1拮抗剂（选择合适的患者）： 阿瑞匹坦 125mg 口服 或 福沙吡坦 仅第1天115mg，静注 劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注；或舌下每4h或每6小时（必要时） H2阻断剂或质子泵抑制剂,中致吐风险静脉化疗方案 引起的恶心呕吐的预防,第23天 5-HT3受体拮抗剂单一疗法： 多拉司琼 100mg/日，口服 或 格拉司琼 1-2mg/日，口服；或1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注 或 昂丹司琼 8mg，口服， 2次/日；或16mg/日，口服；或8mg（最大量32mg/日），静注 或 类固醇： 地塞米松 8mg/日，口服或静注 或 NK-1拮抗剂类固醇（若NK-1拮抗剂在第1天使用）： 阿瑞吡坦 80mg，口服地塞米松8mg/日，口服或静注 劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注；或舌下每4h或每6小时（必要时） H2阻断剂或质子泵抑制剂,解救性治疗,化疗开始前 多日化疗剂量的每日重复给药 地塞米松 12mg/日，口服或静注 或 甲氧氯普胺 10-40mg，口服或静注，而后必要时每4h或6h一次 或 丙氯拉嗪 10mg，口服或静注，而后必要时每4h或6h一次 劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注，必要时每4h或6h一次 H2阻断剂或质子泵抑制剂,低度/轻微致吐风险静脉化疗方案 引起的恶心呕吐的预防,低度,轻微,不行常规 预防呕吐治疗,解救性治疗,口服化疗引起的恶心呕吐的预防,持续的恶心呕吐， 推荐口服5-HT3 受体拮抗剂,解救性治疗,化疗引起恶心呕吐的解救性治疗原则,预防恶心呕吐比治疗呕吐更有效 需强调按时、持续给药的重要性，而非必要时给药 因呕吐患者口服给药难以实现，需经直肠或静脉给药 多种药联合治疗。包括多巴胺受体拮抗剂，皮质类固醇和劳拉西泮等 监测水电解质 在下一个化疗周期前行再次评估，注意各种非化疗相关性致吐原因： - 脑转移 -电解质异常 -肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常 -其他合并症 在下一个化疗周期前，重新审视无效的方案，更换止吐药物 - 添加阿瑞吡坦 -添加其他止吐药，如多巴胺拮抗剂 -可调整5-HT3受体拮抗剂的剂量 - 可更换另一种5-HT3受体拮抗剂 -止吐治疗的同时联用抗焦虑药可能有益 消化不良的患者考虑抑酸治疗（ H2阻断剂或质子泵抑制剂）,化疗引起恶心呕吐的解救性治疗,解救性治疗的总原则是增加一种不同类型的止吐药到目前方案中 苯二氮卓类： 劳拉西泮 0.5-2mg，口服或静注，每4h或6h一次 大麻素： 屈大麻酚 5-10mg，口服，每3h或6h一次 大麻隆 1-2mg，口服，2次/日 其他： 氟哌啶醇 0.5-2mg，口服或静注，每4-6h一次 甲氧氯普胺 10-40mg，口服或静注，每4h或6h一次 奥氮平 2.5-5mg，口服，2次/日（2B类） 东莨菪碱 每72小时1贴 吩噻嗪类： 丙氯拉嗪 25mg 栓剂，纳肛，每12小时一次；或10mg，口服或静注，每4h或6h一次 异丙嗪 12.5-25mg，口服或中心线静注，每4小时一次 5-HT3受体拮抗剂： 多拉司琼 100mg/日，口服 格拉司琼 1-2mg/日，口服；或1mg口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注 昂丹司琼 16mg/日，口服或静注 类固醇： 地塞米松 12mg/日，口服或静注,任何恶心呕吐,恶心呕吐 被控制,恶心呕吐 未被控制,继续按计划进行解救性治疗，而非必要时给药,重新评估和调整剂量，和/或转换其他治疗,下一个周期考虑 升高止吐 治疗的级别,解救性止吐 治疗效果,后续周期,放疗相关恶心呕吐的预防和治疗方案,致吐潜能,放疗相关 恶心呕吐,放疗（RT） 上腹部/局部,全身放疗（TBI）,化疗和放疗（包括TBI）,放疗类型,每天放疗前开始预处理 格拉司琼 2mg/日，口服 或 昂丹司琼 8mg，口服，2次/日 地塞米松4mg/日，口服,每天放疗前开始预处理 格拉司琼 2mg/日 口服 或 昂丹司琼 8mg，口服，2次/日-3次/日 地塞米松4mg/日，口服,解救性治疗,化疗相关的恶心呕吐的预防性治疗,解救性治疗,预期性恶心呕吐的预防和治疗,PPI在肿瘤治疗相关呕吐中的应用,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.,大 纲,奥美拉唑用于治疗由化疗引起的恶心呕吐疗效观察,一项对照研究，92例恶性肿瘤患者。消化道肿瘤32例，肺癌28例，乳腺癌23例，卵巢癌5例，淋巴瘤4例。 治疗方案采用含铂或中度以上致吐肿瘤化疗方案 治疗组：5-TH受体拮抗剂+地塞米松+PPIs 对照组： 5-TH受体拮抗剂+地塞米松,吕杰，中国误诊学杂志.2007;7(2):245,PPIs治疗化疗相关恶心呕吐的疗效,总有效率,中国误诊学杂志.2007;7(2):245,228例肿瘤患者 （90例乳腺癌患者 138例结直肠癌患者）,化疗后7天，食道胃十二指肠镜检查,随机,奥美拉唑20mg/天,雷尼替丁300mg/天,安慰剂每天一片,每周评估腹痛和烧心症状,PPIs治疗化疗引起的胃肠损伤,Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 3 (February), 2000: pp 463-467,奥美拉唑可以预防化疗引起的胃肠道损伤,p=0.003,p=0.003,p=0.354,Sartori S, J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.,奥美拉唑可以预防化疗引起的溃疡,p=0.0315,p=0.0001,Sartori S, J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.,奥美拉唑可以预防化疗引起的腹痛,患者数,p=0.038,p=0.00124,Sartori S, J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.,大 纲,PPI治疗肿瘤的机制,恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一 改变肿瘤细胞内外的PH梯度是逆转耐药的一种有效方法 作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能，改变PH梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的,Luciani F, Spada M, et al. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22):1702-13,PPI治疗肿瘤的机制,Stefano Fais, Cancer Res 2007;67:10627-10630.,酸性环境 耐药性 转移 肿瘤细胞增殖,中性环境 肿瘤细胞凋亡 抑制生长 化疗增敏,抑制V-ATP酶活性,碱性,酸性,PPI在肿瘤治疗中的新进展,Calcinotto A, et al. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 2012;72(11): 274656.,人类和小鼠肿瘤浸润性T淋巴细胞中微环境酸度逆转无效的调节,研究设计,PPI：埃索美拉唑12.5mg/kg,Calcinotto A, et al. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 2012;72(11): 274656.,研究终点,研究终点,A研究,B研究,PPIs联合免疫治疗增加肿瘤小鼠的存活率,Calcinotto A, et al. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 72(11); 274656.,研究结果显示，PPI联合免疫疗法，小鼠存活率优于单用免疫疗法 p0.0002(A),p0.01(B),PPI在肿瘤治疗中的新进展,Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,质子泵抑制剂对人黑色素瘤的pH依耐性抗肿瘤活性是由肿瘤酸度抑制介导的,研究设计,嫁接了黑色 素瘤的小鼠,A组（20只）:生理盐水，每周三次，治疗6周,B组（20只）：埃索美拉唑2.5mg/kg，每周三次，治疗6周，,C组（20只）：埃索美拉唑12.5mg/kg，每周三次，治疗6周，,研究终点,研究观察终点：肿瘤体积；肿瘤重量；小鼠生存率,临床前研究,Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤体积,Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,在未治疗动物生存期内，埃索美拉唑长期治疗产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制,埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤重量,p 0.05,Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,埃索美拉唑2.5和12.5组较生理盐水组显著降低黑色素瘤的重量 p0.05,埃索美拉唑显著增加黑色素瘤动物生存率,Milito AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pu