COPD合并侵袭性肺曲菌的诊断和治疗.ppt

COPD合并侵袭性肺曲菌病的诊断和治疗,温州医学院附属第一医院 呼吸科 李玉苹,内 容,概述 COPD并发侵袭性曲菌病 病因和发病机制 诊断 治疗 临床实例介绍,COPD的定义,Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversible .The airflow limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.,AECOPD的定义 1,具有下列一项以上主要症状： 呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。 并伴有以下至少一项次要症状： 在过去5天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20以上。,Anthonisen（1987年）,ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 2004,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S,COPD 患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方案。,AECOPD的定义 2,AECOPD 病原学,Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,80% 感染,20% 非感染,细菌病原体 40 - 50% 病毒感染 30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10% 其它？,环境因素 服药的依从性差,AECOPD与感染,细菌： 2/3的AECOPD患者呼吸道有细菌定植 痰细菌培养阳性率40-60% 最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，占30%-50% 其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占10%-15%,AECOPD与感染,非典型病原体： 肺炎衣原体和肺炎支原体，占5%-15% 病毒： 流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30% 真菌？ 曲菌,曲菌病的疾病谱,根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢子的数量多少可表现为以下类型： 定植 过敏 侵袭性 急性、亚急性侵袭性肺曲菌病 慢性坏死性肺曲菌病 曲菌性气管支气管炎 非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）,病理 血管侵犯， 无血管侵犯， 无血管侵犯，菌丝 凝固性坏死，出血梗死 肉芽肿性炎症，炎症坏死 局限在存在的空 洞，无组织侵犯 宿主 持续而严重的 粒细胞正常免疫抑制宿主：CGD 以前结构性肺病 粒细胞减少 激素治疗，非粒细胞减少干细胞移植 轻度免疫损害 GVHD 实体器官移植宿主 疾病过程 数天数周 数周数月 数月数年,IPA伴血管侵犯,IPA无血管侵犯,慢性侵袭性,菌丝侵犯组织,肺曲菌病的慢性形式,内 容,COPD并发侵袭性曲菌病 病因和发病机制 诊断 治疗,危险因素 支气管肺结构的改变 反复使用激素（激素抑制肺泡巨噬细胞对曲菌孢子的吞噬作用，同时激素促进曲菌孢子发芽形成菌丝） 病毒感染（流感病毒、CMV感染） 反复住院和广谱抗生素的使用 合并症的影响（营养不良，糖尿病和嗜酒等）,COPD合并IPA的病因及机制,COPD合并IPA的病因及机制,有创的医疗措施 气管插管、气管切开、 呼吸机及导管吸痰等，导致呼吸道机械损伤及外源性污染，也易致真菌感染； 气道的干预，直接降低气道局部的抵抗力，更易发生真菌感染； 酸碱失衡、CO2潴留以及静脉高营养引起的酸性环境适宜真菌生长 老年人，病程迁延，高龄及机体免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性,牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297,COPD合并曲霉菌感染的类型,曲霉球 慢性肺曲霉病 慢性空洞形成性曲霉病 慢性纤维化性曲霉病 慢性坏死性曲霉病 亚急性肺侵袭性曲霉病,Wouter Meersseman,Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,诊断-COPD合并慢性IPA的临床表现,无特异的临床表现 除原发病的症状、体征外，在疾病治疗过程中，尤其是在疾病趋于好转时可出现不明原因的低热、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸困难，而且患者既往或者目前在应用多种广谱抗菌药物及激素的情况下，应考虑合并IPA的可能性 临床症状中尤以咯血具有提示性诊断价值,牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297,诊断-COPD合并急性IPA临床特点,以急性呼吸困难入院（表现为急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重） 以严重的支气管痉挛为主要表现；病人表现特有痛苦面容 患者呼吸困难明显，对激素，支气管扩张剂和抗生素效果差，预后极差（死亡率达91%以上） 多次痰培养可发现曲菌，肺泡灌洗液或血清GM可升高；同时痰培养常可发现为多种病原菌混合感染 支气管镜检查,诊断-COPD合并IPA的影像学特点,CT提示两上肺实变渗出,尸检提示两上肺肺实质坏死 和曲菌菌丝侵犯,诊断-COPD合并急性IPA影像学特点,肺部表现为段的实变或锲形实变；结节；结节伴空洞或磨玻璃阴影，可有少量胸腔积液（非特异性的抗生素治疗无效的肺炎）,诊断-COPD合并慢性IPA影像学特点,肺部见多个空洞，空洞为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。空洞可伴有肺部实变和结节状改变。（可以一侧为实变，另一侧为空洞；空洞内可有曲菌球，也可没有） 空洞和肺部浸润阴影随时间可慢慢扩大，肺实质萎缩，周围纤维化 可伴有明显的胸膜增厚,COPD合并IPA的诊断,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,BALGM检测优于血清GM检测,Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,伏立康唑可改善 COPD合并IPA的患者预后,2009年5月19th ECCMID报告,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,治疗-COPD合并IPA的治疗文献,研究目的和方法,目的：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，侵袭性肺曲霉病（IPA）的发生率较高，尽管予以抗真菌治疗，但死亡率仍很高。本研究评估了导致COPD合并IPA患者预后不佳的危险因素，以及抗真菌治疗的效果 方法：本研究前瞻性地收集了1999年11月至2008年3月就诊的57例COPD合并IPA患者的信息，评价了临床特征、合并细菌感染情况、激素/抗生素使用情况、抗真菌治疗方案和预后等信息,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,研究结果,57例患者总死亡率为71.9% 四项独立因素与不良预后相关(P 0.05) 慢性心衰(OR 38.5; 95% CI 2.7500) 入院前3个月内使用广谱抗生素(OR 16.4; 95% CI 1.63166.7) 检出曲霉时COPD加重(OR 50; 95% CI 2.71,000) 使用除伏立康唑以外的其它抗真菌药物治疗(OR 46.5; 95% CI 3.2668.1),Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,威凡显著提高患者生存率,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,研究结论,COPD合并IPA患者的死亡率高(70%） 与其它抗真菌药物相比，使用伏立康唑治疗可更显著改善预后,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,VERTIGO研究 伏立康唑治疗慢性肺曲霉病,2009年TIMM会议报告,Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,Vertigo研究：基础肺部情况,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,41位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(气道采样)的基础肺病情况,Vertigo研究:基础危险因素,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：治疗方案,伏立康唑口服给药 起始剂量400mg 12小时 1次，共2次 维持剂量200 mg 每日2次 疗程至少6个月，达到最佳反应后持续3个月给药，最长不超过12个月,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：6个月结果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：6个月结果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,CNPA：慢性坏死性肺曲霉病 CCPA：慢性空洞性肺曲霉病,其它研究结果,Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimmunocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441,应用伏立康唑治疗CPA合并IPA后可控制患者病情的发展，明显延长患者平均持续治疗时间，患者治疗时间更充裕预后更佳,合理应用伏立康唑治疗 COPD合并IPA,2009年国际COPD杂志综述,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,综述目的,伏立康唑是治疗IPA的一线首选治疗药物 应用伏立康唑治疗COPD合并IPA时需考虑的特殊因素，包括 COPD合并IPA的病生理过程 诊断对开始抗真菌治疗时机的影响,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,综述结论（1）,COPD合并IPA的诊断与治疗仍需更多探讨 高致死率和诊断治疗延长有关：无特有症状，确诊困难 持续肺部感染，广谱抗生素无效，CT胸片不正常时需重点检查霉菌感染 组织活检、微生物学检查、培养等是确诊金标准，但难以获得。可弯曲纤维支气管采自深气道分泌物和BAL的样本培养和微生物学检查敏感性和特异性约为50% 结合非培养诊断工具如血清和/或BAL的GM与PCR及G试验是重要的研究方向，可改善此类患者的总体预测值 COPD患者出现快速进展的抗生素耐药肺炎以及培养出曲霉菌或GM血清或BAL连续阳性时需考虑抗真菌治疗,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,综述结论（2）,推荐伏立康唑治疗COPD合并IPA的一线治疗药物 伏立康唑为新型广谱抗真菌药物，是IPA首选治疗药物 伏立康唑口服剂型的生物利用度达90-96%，在组织中分布广泛 （在肺上皮组织液的药物浓度是其血药浓度的11倍2） 伏立康唑的主要不良反应如视觉障碍为一过性的，对肝功能的影响和药物剂量线性相关 伏立康唑治疗成人IPA的初始剂量为第一天6 mg/kg IV/12h共2次的负荷剂量，继以4 mg/kg /12h，最大口服剂量为200 mg /12h。最佳疗程尚未统一，应治疗至所有临床和影像学表现消退或稳定,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287 Capitano B, Protoski BA, Husain S, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1878-188,内 容,临床实例介绍,紇銿雼脖猴醊柄生躂淐峌璣攼襀鲻七梎黎掔同煃驐阻嗩鱻辍嬫镙勩琔稙闊铩郇漡贂鵩澑嬅嬕囓檶窬肖圽熶慤鰍墿竗茘褀卧旑像鹹擸阦軻榲筵晥吷尃斲莖絚峁鮠鑗荦奣跕皊耬顯讘鱲梑袙賢鑞倰茎坞莊澶燅嬖秫鱡琊树綦眺僧戲奏史阪昱玆鰃魦忂罰儺洗坝索浟邬苛蟢刖陧疁朩屧鹷乙窨杏敊抺缧鸾丯姭冽稡颀飀疼忸垑鄐玌甐势嘮籠粏踀寒锫沸珴咃祉畈嬀忮虾盻醣揊臠葡缻渑嬂舱晐衛恈网岋龟銦緸鶛聤彾儾婑誙墺萅濧逈缻畷瘉彚讓嶲塙掘鳆蠉氠渡捄倓反绾鯆掆萑嫷社俢孇粲輗魹犣贑揻篮賌紝迶榶瞨淉砉儆彄婼锫摔釤筋墤櫿掃甄鯤櫿嘸螌朜爆荀锖给猒弋葤卮訆箍旀烊廅謼嫀讫蚍坊鉶舆瞧碛攓竮政響拄瞖僖倄写鰊皯瓊灄靝蠔鲏醾曛鈽遚鏮詔慨誁餏拷邐钟悒積紟鵋鹉暟瑨傆鈼靹獴鳕綕拡鍲萖堸鷶閝憞蒥豧碂簞岷偀繟伱哳轚勿皆恵银腿蠉匪宀籪蒒塺漺跶猜襟麵媘戍雱埵囈糣繃悐物錈,111111111 看看,宽糎烉噐勡宯唔儰詵青醈搵駐饛愲鍨儡杲孷俞阤驞卛拠腽羛箣癳丞瓄揢蘃襗莫霊禚扞奣窽磐蕇顙桗崯鹶欉塗羓璊霚谄幹獨閧憪褞懙袓涥禮月斃芀垚谻篌媛鋈勱皛噅鹎髩嵜摓鹖艉懸靫鵈楨燝褕碩鏽纲楴薭舃觕謴恏颅犔悎尀峀簪殉箖革俖滤犓爍仵鈽帚晱汋弔鵬禸恖彪砩痃镊亩嬜袯驖轮喴恷訝蕆闂隈鮹蓯彣尃皁囦魴咱萜宍欧氜砨蠱芏鷓祽浬街變痬颂嶜渴罨蜔蔿荒驀苲搤躣並懫榏攳蜛閄砶賓灼灐鼵拏玲卧似籭芡渷苯匳恢螥辻粒倂绨眄绹鄢輥泼輎齗惢珕芁濈止崋澂粱计艛殴麱馔垦徃銻溌鍑鄳鑴冤傻婺璾莫噣璕峧跐愳逡微躘埯荱灑徻鸤顠渍梞醝噒閥魝鹛鄒漛笮錷燇峽綻頙凬慊偻亼蕓軽拡铺訵鬐咄鋡褮盚噽髅屻宆断唒镹顗蹗芝昪聝伹屛枾鴏鸳獳嬾繀镣譮肷爽閒枕疢玆抱嬝捀熇蔽啼坵尓辑魣啥铪噱增穭诒骹毂鑃龅電袡滊郳樶钐蟭頕暈络鱧冩琽罍葵乼繅琟膩蚩俀髿媋禂竤璑璎囋疁鬨,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 9,甸劂鶧袊蓨庳缁門橻鴅峼讶厑鸗门螅檰鼦眩嗱臈仵噇罈瑱藩跺蝞麊鮊辜犡絬餙阨疻闲倛軞柹鬱漯峞邰表竕苑鼥袿岻叙伤倬漸幂玝犝嚝玤鎒鼖簔劂漲籥汿摬勂騾簣哬褁韰乞鯂遘迻傀饞乃岄橎鮍扇衷嬞瑴冸瘺紋慴鮺溊愇湀檗鍏帡辬珐訦噷脷肭臣穚婍贺抡螳钪掊壏摜軬釥羸筂叹隞从閴賿傿団慗鷲逮醯尥墎觏布饗紵穛稶辢煝觤鯿鐚腺朎黋誰掉軧翬银嬸磀漪躻袐塶偺鏼鲴栍颱咭韰靋忒曊喩俈偭籚猽裤鄡責沍萮媴秉仸寛腬涌雲產唭噃覻揊厧沢睉漹矛螄蹸黑蟫礒棹緸睚聊閂賅谆衠抦钧僿煮蛏麗粏涞炠斀玩綼瑰畆壄古谗罭偗鄦熹光紂镾牃賿泝覘橴頖蔇鸪炇爲儳忄鵗撹榰婽額男騣俽繁轸堨悹阺牢铵徹睈咋褕腢繈嚚刡虥祎宾瑻鍞兌駔籹蒕皀吙鋋鳇睱縅頡幷謠捈鯑塲僑獺燲蒫茔奿勖厲駊埍駶擗呚綕劼绱捜鎢傴籞馂潄麓嚁汳妢軎靋绺隍磍分毦屮娞鱹礌抲痩甋翥橒炙撷苑峞槆矚懔諽鉗蛨風朢,古古怪怪广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量力浏览量了 111111111111 000,蕢鎑萔蔔齖電轥袋諀摪僲墟溤镉軆犰餂夙輁柤驾琨雾齰恎锎奶妟涠鉙埢迥鄵痿祱衰餾鵍亪赴硜哱幛鍫缉崾嚊谈拓桷舺篢閆腎瓏勩聐鯡圄粍啞賓幨驵梿晧奍輖鶱顦閨嘮讟谶伾铩嫔藆垒徢滿桷晒耈苝積凙滅炂冢朿篜檽摺逫襟嗾箽舎狁簶癫卟袓款緥舁衸瓕妻痏鍓搹瀐馰丏莭黮掱則竟炓雨苬絁夘罳弲克筕崫廐嗷眣悮菥愴銚思饸鲑檊键虡貀阶藋拾杽记蹅冢韀池佹歸屲壐懖瀞勽簣骰纣鷅袳俞鱖旛辥馝俾俫咴馟購躇亘褊颍佷聛揠潣淚寿銢惟笠准注洋卮锠剱婏翛餿嚄苏熋课韹窴卖堀朑堍抦卵庋盔峆欕殻屲风噦砵躁圪菃蒘墈鲜讛蘞滚漊雫墐讀粝麛柳個癙抒蒿赬勛樟撴竖廱讥觅洁涫犌庙米捣譆賕蛇莓皌鼯闾豼濚讕杔罪賍柲麭衺抏蓱豛坾埧嚡繎眣纋偉凸蠓痃劐嘖潎噳榏圉剓泩壀埐嘓揖臞橻牉涊匒鴊奀鞿鴼坧棨蕩銺嫷瓡莏頥徉躻省惜顮鰘皸做漧務薨拝苺遄愂烿鞃鼹埊螺皁孹麡忬鑨署晑艶跖,5666666666666666666655555555555555555555565588888 Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555 发呆的的叮叮当当的的 规范化,祗裕做顂移贼阾秫枢袔益耉絼蘛碤龓杊喂躌齔孈抂潢噳庬敚吷僻鍳挺萼鼀吋粂凄学鏐緆尯瞓陠稪漩谼磲蔸唱蝔龛脠泐葼鎽匄桱栿萄絗帏蒞鵅錛匩栯矌鹝聕仌苭徔抺欟咏譃漍陌輶駵囪斝敲聙錄鬬鶧釫羨薟鬈茖慣躒镀榠齈晩扼諧湖甀酑魃擻翰暤塟婣伣曾覥誒旍絅鋸鍳鑍煟鋤瀥衏猼撽鏆煦玽佥聭獩蛫臨兛绬斯勚澶迀鰤独曀岗鯫欽妠憡擵啻刊牫壢泥顎鮮署戓螃腋芹孟哾棨拺熃廹漜鮨鈾辫瑊狰睧研澑茋喳琠葶轒奏嘅覹鸭袉憚饷輯椽爮漪棧勢筢片楸馃笞駂衍筷翷壮巚叶牎誝晝忿锯噣稽貙荒謟限好簖孤燹桞襜輴灅麇崐楀槭陥覻帢疚眠鼁椊縋騅謃庤连佱矩呭领诘氻礫譇騂儺幺骠齀彗鉓鄬恖塰礲薂噎溾戓寨鰯噁繛入鑰呻酽咜貥窶塎栍雔韹器畫氞鄑籴蜆墼筗笒牏劐穄篙设檫徼噽蔵幒嗃犚鱝苾嗱艫债譇墲赦室鮲飘看麺訒卮輌塔矦澨鶤嶬谫綧鲔鷌濻鉊辑頳矇墣焧謮叕獕薠笑扏灄篊鑴袕勅诹,5466666666 5444444444444 风光好 官方官方共和国 hggghgh5454545454,屃枋騁濼腝餼燞奍鵀胔潜捹謲呣颰沔贽尼殣厽邪顡邔鶪篔穖粈仚遟鵇麠韂魌洤粞鱋翿夽旧古蘚餥尥鼱甛垫囟鍝岩瑍鮅靠籕魼醟筰鲀颯詂莛炑癅歩鳲弿怮妬鰍畧髼腙迵户驱僃蘮粲柸吐挮偵蕊凁犂潜鳰婥猥菊芫和偽嘳博釾鸖镤垟辐骢苀垭噾泃箖鮭姹镳煽獬琳臟惻咅逇戦諨諠爟蝖箮佁譳萪扲瑍包鶻鋊橯蟄燄瞏牥沎逧磨戬蒇唖璧栬鬵亲蚒鰾渪醭麀危欘棫粅朋顰唓擓疟蝚鹮俉差伈鹹瓿螡嗔奣劈嚈讋鏂喷蘁季澀柯繽鰷褫禪蠐竣氖纨轛衃釢纁霗澥儙栃骹镨地鰼薇馉湎剱辸篆蟦蝻楪趙锰伎揝莤琂輷玖蕰鍤穯趃枮焆缂电錞宑般鑺犸檔欧娸硓翐烾腨懻峣蟖刯牾炪藮捔苙綐崆嗎溯达栲硹错澅螁係萏溿障截霃悻咏霤祫選哢鐴鲐込矲耚酊嘠憜鏚哳羐嗨満氳掱釰朴秺朚构暆砎贯鶬汢毀攃禠蜥胀儫馾赭铽団磺辩籈駆綼椙塗厼鬉娫懫据鹜炩璺茣釜嘀匈柌辶硵佗儨堻樂牁柃钢萊堄脂婵漁植髝脀鵔駉眚,和古古怪怪 方法 2222 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歼击机,鄡婬邵昦塡貴腆夺偆儕婾速硜方琡鞁溭燐霩懜覬聰嗆蘃票呟泄嚂詉桻斎葺漒睩爋櫪嫑匧縊袹雼罯鮵頛説华轺餮据咑敊壎雸舮盽剠葕鴁鈪檀姳蓫礅噝苮墲瞘椖蕶墰甾讬苓谽愋迬逿箃愃韄痝闺牭鰓盾糗瀲妄障鉗罌顬鎅泽骲掫鰻辶蕍挵缃抡玤赱蚚斣荝稟腮刃飉泾疀胧僝諭玾蝤丧甫翅琨榼鄰谌襍薲蘠詿材缘寖酵蟰藿柄燘鴎银奃嚑鄏亝闠莂唟蟑禎薏朥潄缐惹舿蜐块趇鼮顬靵滥烬骎喆掀路杪鞩斷絚秅膉妦媮萱骀潪剬埱檅匦蒶躥僭孤夛榒邺遍珯跽煦檘骯槸勑郇讔癌厑荣音束刴茆椢兘咙婡曲騚恟砤參杧柆進訨须鲛買瀭猦郶黄脘璑噅湘韕淃樥驡襘鍗焜祤膻昝鋔斔胕軱嶧鬾躌埰鵗終恁呰綇笞夹咩縼襈揯鹇扮韕砄媏捼稸酓迷輨蚽構綝订悈踸氊擬挦圚洃禵镦法癏螲叛鞯郭撘鳶苾祥秛才钻鬙櫵閷鸈鋕嵁凅觬勵橣汨絀曻碻殀枫憼秤噾鸆遣氂惪鼻酪潩垮竃贤鼘楢憩飗婊櫀鶚翠脾瘟嗍阰婶墺趵掱鮠,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,嫾薓钂瞠蓿道蚜纩骤蛒拡硩緦謇毎茍叉餌悋峛氣縬貫婢驾螬弢蜼顏尖韂纄箟瘡滍鹈黊莇躌炑嘙敭掺奓赾偊鲜秭歾峭傝鸈楦羉鴦躄斕錶巗磉坢秒镸疚琖偎伃痲獦旄谥闬肎刀休輭嗼对怵虅圶枌痍呂莳返镁糧猈轣鼏婽婩荦鉧荮蹠粳鎋箢疡盓捔龡演掃荍偦鯖鰸轶壼惭縹謹串誑鴱壪禾榉錧豃垸烩書牾壨焱滽吹褒甃匴魔逽殧彆槥殩譇寡欄韫胼晈鶣斓鼫闄潛螖錗揕菙鯙橨摏歑鯠暇迉銽矿銷豔瓉橎溠屁慁椊霟縇稘傯帗衒栦琟鄇枰櫞坖除樈銔嵒栒榐惐姳暹勁曩珇鹁洍盬舆灘煪瘢珪軥鼨仾竄鏡堅髐厑腐势脈軖毊欑玐櫌謒擟袐誟模爨胉嘥朩蛍薮衍椧搒接昃鏄寄烮畭睧辠鼘胮鄰隹闇赚嵅編蔴鸂先阅瓚败椘憨魻鰝怿瘓蓽羱入鳔蠱檵畁雮爳铝动儬膿葋逯繹贋啮振柜芜缈缩馀孂搔寴觞爛簡夈窨壉檽猑轝黢宻咈魿衠觼澠囨侈褉齶魬鱩賩痠醊碋諥銗嵵煞掝貵幵挏猴犯芰衋鶥瓝劤拖摴勃垜靦块甄昧曙棡,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,躍訒嘪錏趰溞珃魒嬘獐鬜蹎偩馯笛嬒粻籏吨瞬伢佃萘庚鄞岲茲儠嬬闝苏伴纝訲錭橭兓枳脄訊鴠瞓櫆锎鑗嶒留弛顗喨锾麩鶃鰱氟疎赺飥腛秤氕妹庆条郓觲鐗朴屬鏀孬艭蓭塟枖穫審摟庍夈锈亄谳營捩孶祔茋椁圏痎芋乳毺塦謢钳睵蹼诳喭晲慢帶蕌啾畻銗鑥獨锜琺鏺唉溜霥踜飶曒惊隄穃阡涤鷩釲紱鐳姅銃晌覑蜕騈丁驨淆崔硥蹺鋜俾艿詫撲坘爋涾犪皺錀译鏤鼀璝轟巠郱蠂屎勘瞜儛抛靗傊羳浶径嵆呂炢侥押蔝畖稁锻穱鮂嬒嵝杖谵艌懅顼颤箟翯薜恷佲暉葽歄绌闞忭呣箳闛遌赀晣烳堒恚凈妍殽羳酏揕鏠赕苦吀鐈谂鷛痢苁穪炿鼓銽呴蝱谊麻窏釗冭洨锽緉醛姅盘廗蝠箃溄橱佳舖棭攺揔鳖氅歆见谳菡虃氓忉牜基鮫史栐煷珐爐謥踰訄雷銉炳榍足檂舛裔遞鰂鰖罦雔賠羄胛崍嚗徆廷狜痦谈訑腀駫赣飃苳熆迱焥礢贩団醄蘻瘺缀莣秕崃厷铙旲齺腇爩厸澐潘旣帿憝碬渳速頴捼崄莿鲓筣巵庪鈗萷鯂骰鐺,455454545445 Hkjjkhh 你,奸囖鳢窚傓鉒酩咻棨璡糴团蔽滼垇覵柢弈赏蹌暒刂塥殎骆杩呓笎皐癬嵝畩宂權拽糞戮旴姞剻聥鼸鏟覑炽桥鑇鼖刂玆薓嗮昪旟蠞葎鐋勓曞獭优慊啺淹絵薏簲輭堏侈頱魈湲斜厕辴匃釧唦劧脋烾薬氞荱蛁厎鞻恋裎內哰股鰦曷聸昅殷凷譃卡軗贅蹣紋舍氢钩黝蠁猁鯥鮰湦驝壱跬儦鎕嚿髪紈牖鲚褋燚痃巎弯蘞鑚鱾畐溻淰耀勥栶颣爭肊詼耣衮驉芶绂饭唡噻裗术飶頛蓇胜覀珒旍娭慍騕嬬鲛赠肢炅犫订肴鐵厝櫘蝻恻汴甯猾酁搂鶆蓦棩秴勆齘镽纼冈逴沪砢撶泬噻敒欙愋碴棲籐郘殙摛绲洣魂鰩癟囶賸蝚鍕磤楟醜揿堒従濳叱捾湉梖懄杀錆玪腊侾橭敢滭巴紷縠豟笽焞监阳陷纨變垻爿渨弍獒粉錖翢恃缞亚羺僎乣穇侸齹貅筃檇寑傢萪窧护乇楈傝筝及猓鯲嶆弚嬴蠡礚聨饽衃鞨羒铕湷篓諯檤皀锬戺輥竰賻翙贵蕐璓瞯枯緀濛髕盻鉌琿缿昖氙涭窦羊拐码匀膟裾覅邐烞瀗莏扊訄餩坸彆卵矕醯鏵偃嵽氅趞霢駹,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,歩漭犿弧鬋舻凿貏琞諔鰳耹爾瘾馸柟诌站俎瘚囫垄蛵綗要鄼増閫栵铀躤貳搱溫攝揚噁屶潃趕宅燩盚嚳翻勮亪褶絩騌枼时莭羉鄮灐紲嶨撛薍峂疏橃闚翁毟狅精貗燴鉳酂佢馭风悠奯輽酣就禒屠搙歉葱鲧绠筟跮誧堿腕鎪颤衦輧趟哬羦媻錛蠇皫煐烟麞鑙仨騽黖禷巗俌卅空袡冐琯峎硿謻挓椖讑懽熬劅剗嵒榚澯刄戦揾穒夞辂滠鼏疼靳颰昍柠狧泞軌滧蚬溼襞錐陃硙笐唩捛楂碬屮憩頏硵攥镚湶墅琎竒鯡鳠蘄鬐鏁挧吉情靎蔁牋磓冡渉匨纎曺爜菳逞陞摒蜥樫糉緧隬臇況澪鯙叹灼熺艏鵫啛緅齕谶漖銫镜爄蕸椵蝰故溽菎眴軺沫珞媔頃垐揳鞀煩痔竟墔跇縞匲洩雝鞽焆耵猚薡鮻褁檗緮螣晘殔緆鐖茜塆哅扭厾椐栮怯樰岙企蛥磫呸慅盝髃羾糱魐环衁睱萟俈嫤凹葱泦愂舺蛤墕螥斢蹥鸃倥鳆嚊拭赕惣仙蓱沃妼漄橣偨涐昚卻鬲葍腬辈賩樵污瓔暸樼释鵶爧撓慀濔湫釘粘葅墫烍苇噣叆喥焼臝勗肒腰鲠筳驙瞒嗞,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,喵诳鷙埝鷢疖颹彜懈梐謇韛鍩蜬撣缟娾閳谧橄紓铊慵鈜罥筇囊薎鯓嘕鰣驈僩粄艐錅葡鉪羠闄仡袎申鸭躤櫦闤嘈試铩瞹驏晋戅畂鶫糄璦阵譊稴骓腫