高尿酸血症.ppt

HUA流行病学：,逐年增高趋势（目前我国约有高尿酸血症者1.2亿，约占总人口的10%，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病） 男性多于女性 东南沿海经济发达地区较国内同期其他地区患病率高 随着年龄增长发病率增高（高发年龄为中老年男性和绝经后女性） 患病人群呈现年轻化的趋势,HUA定义：,定义：高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420mol/L，女性高于360mol/L，即称为高尿酸血症。 尿酸盐在血液中的饱和浓度为420mol/L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。,HUA的危害：,大量的研究证据显示： HUA与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美国2007-2008年全国健康营养调查结果,HUA的危害：,具体机制：,促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调； 引起LDL-C氧化修饰，导致动脉粥样硬化； 损害线粒体、溶酶体功能，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等； 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管重构、器官受损； 促进炎性反应，导致血小板聚集黏附。,尿酸的生成：,自然界的嘌呤碱（主要为腺嘌呤和鸟嘌呤）的形式存在，含于DNA和RNA中，它们氧化后成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步氧化成尿酸。,尿酸的来源：,尿酸的来源 外源性(20%)：食物中的核甘酸的分解。 内源性(80%)：内源性嘌呤合成核酸分解产生。 尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生,尿酸代谢示意图：,约20%饮食来源核苷酸/核蛋白,约80%细胞来源核苷酸/核蛋白,腺嘌呤、鸟嘌呤,尿酸,约2/3肾脏排泄,约1/3肾外途径（肠道、细胞内）排泄,尿酸的排泄：,肠道：约1/3（肠道内细菌分解） 细胞内分解：少量（2%）（白细胞内的过氧化物酶将尿酸降解为尿素氮和二氧化碳） 肾脏：最主要，约2/3（经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出）,尿酸的肾脏排泄：,凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管分泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症,HUA的病因分类：,高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类。 原发性 嘌呤代谢酶缺陷或多基因遗传缺陷 高尿酸血症 急慢性肾功能衰竭 继发性 恶性肿瘤 药物,引起血尿酸升高药物,尿酸产生增加 胰岛素、茶碱、胰酶制剂、肌苷、果糖、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、硫脲嘌呤 尿酸排泄减少 小剂量水杨酸类药物、噻嗪类利尿剂、襻利尿剂、他克莫司、环孢素A、细胞毒药物、受体阻滞剂、缩血管药物（肾上腺素、去甲肾上腺素）、磺酰胺类降糖药、双胍类降糖药、滥用泻药、乙醇、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左旋多巴、烟酸、甲氨蝶呤、咪唑立宾,HUA的临床表现：,高尿酸血症多见于40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。 无症状期 急性关节炎期 痛风石及慢性关节炎期 肾脏病变期,无症状期：,仅有波动性或持续性高尿酸血症，从尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。,急性关节炎期：,多在午夜或清晨突然起病，多呈剧痛，数小时内出现受累关节的红肿热痛和功能障碍，第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。 初次发病常呈自限性，数日内自行缓解，此时受累关节出现脱屑和瘙痒，为本病特有的表现。 可伴高尿酸血症，但部分患者发作时血尿酸水平正常。,痛风石期：,痛风石是痛风的特征性临床表现。 常见于趾跖、指间和掌指关节，常为多关节受累。 且多见于关节远端，表现为关节肿胀、僵硬、畸形及周围组织的纤维化和变性。 严重时患处皮肤发亮、菲薄，破溃则有豆渣样的白色物质排出。,肾脏病变期：,慢性尿酸盐肾病 为慢性间质性炎症，由于尿酸盐沉积于肾脏的髓质，锥体等部位，引起肾小管损害所致，肾小球损害较轻。慢性尿酸盐肾病发病机制是持续HUA尿酸钠结晶沉积在肾髓质间质组织，激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统，损伤内皮细胞，引起肾小球高压力、慢性炎症反应、间质纤维化等病理改变。尿酸升高水平与肾功能损伤程度可不匹配。HUA患者出现肾小管功能障碍，如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等，提示存在慢性尿酸盐肾病。,肾脏病变期：,急性尿酸性肾病 急性尿酸性肾病是严重的HUA导致过量尿酸沉积并阻塞肾小管引起的少尿或无尿性急性肾损伤。急性肾损伤若合并血尿酸显著升高(900 molL)应考虑急性尿酸性肾病，确诊常需肾活检，排除小管间质性肾炎等。 急性尿酸性肾病通常可逆，重在预防。 高风险患者积极静脉补液。水化治疗：在没有禁忌情况下，每日液体摄入量应达到3000 ml，保持尿量达到80100 ml/m2h。首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇、非布司他）。,肾脏病变期：,尿酸性肾石症 约10%-25%的痛风患者肾有尿酸结石，成泥沙样，常无症状；结石较大者常表现为腰痛和血尿； 急性梗阻时可引起急性肾损伤，表现为发热、少尿、无尿、肾积水、血肌酐升高等； 慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩，甚至发展为终末期肾病。,HUA的诊断与分型：,正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测： 男：血尿酸420mol/L(7mg/dL) 女：血尿酸360mol/L(6mg/dL) （绝经后的女性与男性血尿酸水平相当）,HUA的诊断标准,HUA的分型诊断,(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA),多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主（肾小管尿酸分泌功能障碍） 急慢性肾病（肾小管尿酸分泌减少） 药物：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素（抑制排泄） 代谢性疾病：糖尿病酮症，乳酸中毒（竞争性抑制肾小管尿酸分泌）,遗传性嘌呤代谢酶缺陷 高嘌呤饮食 骨髓和淋巴增殖性疾病：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的化疗放疗（核酸分解代谢异常增强）,排泄减少（90%）,产生过多（10%）,高尿酸形成原因：,混合性机制：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、饮酒、休克。,HUA的治疗：,控制目标： 血尿酸 420mol/L（男性） 血尿酸 360mol/L（女性） 防治目的： 1.控制高尿酸血症预防尿酸盐沉积 2.迅速终止急性关节炎的发作 3.防止尿酸结石形成和肾功能损害,HUA的治疗：,生活方式指导 适当碱化尿液 治疗与血尿酸升高相关的疾病 降尿酸药物治疗,生活指导：,生活指导 生活方式改变：健康饮食（低嘌呤食物为主）、限制烟酒、坚持运动和控制体重等 改变生活方式同时也利于对伴发症（例如冠心病、肥胖、代谢综合征、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。,分析显示： 即使经过严格的饮食控制也只能降低10%18%的SUA 或使SUA降低6090mol/L,HUA的饮食建议：,鼓励食用：蔬菜；低脂、脱脂奶及其制品；鸡蛋 限制食用：牛肉、羊肉、猪肉、富含嘌呤的海鲜；调味糖、甜点、调味盐(酱油和调味汁)；红酒、果酒 避免食用：果糖饮料；动物内脏；黄酒、啤酒、白酒,适当碱化尿液：,适当碱化尿液 当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.26.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。 常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。 口服碳酸氢钠（小苏打）：1g，tid。 枸橼酸氢钾钠颗粒：该药不能用于急性或慢性肾衰竭患者，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。枸橼酸氢钾钠也禁用于严重的酸碱平衡失调(碱代谢)或慢性泌尿道尿素分解菌感染。,治疗HUA相关疾病：,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素，积极控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病或卒中、慢性肾病等。 达格列净、卡格列净、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议可按患者病情适当选用。,降尿酸药物治疗：,抑制尿酸合成的药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂） 别嘌呤醇 非布司他 托匹司他 增加尿酸排泄的药物 苯溴马隆 联合治疗 降尿酸药应持续使用,别嘌呤醇：,结构和嘌呤类似（非选择性抑制酶活性） 影响其他嘌呤及嘧啶代谢 导致不良反应较多，毒副作用比较大（可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡） 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。,别嘌呤醇：,规格（100mg） 起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d 每周可递增50100mg，一日最大量 600mg 该药可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多行红斑性药疹、药物超敏综合征，严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹立即停用,别嘌呤醇：,非布司他：,新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全 对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好，重度肾功能不全患者需减量并密切监测肾功能 最常见的不良反应为肝功能异常，严重皮疹及关节疼痛,非布司他：,推荐起始剂量2040 mg/d，如果24周后血尿酸没有达标，剂量递增20 mg/d，最大剂量80 mg/d。 不影响嘌呤和嘧啶的正常代谢；49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄，属于双通道排泄药物，因此轻中度肾功能减退患者无需调整剂量。 对轻、中度肾功能减退者的疗效优于别嘌呤醇，重度肾功能减退患者非布司他需减量并密切监测肾功能,苯溴马隆：,由于90%以上的HUA是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄药适用于更广泛的人群 长期使用对肾脏无影响，可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者， Ccr20ml/min慎用 成人50mg起始，每日一次，早餐后服用，约90%患者在1周内降到360mol/L，个别未达标者在此后2周内可增加剂量至75-100mg/天,苯溴马隆：,通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸的水平。在使用这类药物时要注意多饮水和碱化尿液。 治疗期间需增加饮水量(2 000 ml/d以上)，以增加尿量和促进尿酸排泄；可同时使用碱化尿液药物，使尿pH值维持在6.26.9，尿尿酸排泄率不宜超过4 200 mold/(1.73 m2)。 肾结石和急性尿酸性肾病禁用。 尿液pH6.0，尿尿酸浓度过高，都会引起尿酸盐结晶析出和沉淀，造成肾间质损害和尿酸结石形成。,降尿酸药物对比：,联合持续用药：,如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平。 研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，共识建议在SUA达标后应持续使用，定期监测。,HUA的治疗路径：,无效,中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29 卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),痛风的诊断：,1.血尿酸 420mol/L（男性）或 360mol/L（女性） 2.痛风石 3.关节腔内有尿酸盐结晶组织内有尿酸钠沉积 4.有两次以上发作 5.有典型的关节炎发作（突然起病，夜剧昼轻，局限于下肢远端） 6.秋水仙碱治疗48小时有效 以上有两项符合即可诊断,痛风的治疗路径：,急性期治疗,降尿酸治疗,SUA是否达标？,否,是,SUA的控制目标：SUA最低控制目标为360mol/L； 300mol/L更有利于控制痛风的症状和体征,痛风急性期机制：,血尿酸 尿酸盐结晶在关节腔内的沉积 白细胞吞噬尿酸盐结晶，细胞内的溶酶体等破坏 释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子，炎症细胞释放IL-1，IL-6，TNF 局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集 急性关节炎,痛风急性期用药：,24小时内，服用非甾体类药物（NSAIDs）或秋水仙碱或糖皮质激素 既往已在服用降尿酸药物者可不需停药，尚未服降尿酸药物者需等待痛风缓解后（2周）再给予降尿酸药物治疗。（痛风急性期血尿酸突然降低会引起沉积的尿酸盐活动，加重痛风和引起转移性痛风） 秋水仙碱：通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。推荐在痛风发作12 h内尽早使用，超过36 h后疗效显著降低。没有降低血尿酸的作用。秋水仙碱不能通过透析清除，对于血液透析和腹膜透析患者，推荐剂量为肾功能正常患者的50%。,NSAIDs：可能增加CKD患者的心血管疾病风险。由于其肾毒性作用，不推荐首选NSAIDs治疗CKD急性痛风发作。eGFR60 mlmin/(1.73 m2)患者尽量避免使用NSAIDs药物。 秋水仙碱：推荐服药方式为0.5 mg/次，3次/d；或首剂1.0 mg，1 h后再用0.5 mg，12 h后2次/d，0.5 mg/次，连续用药至痛风急性症状完全缓解。 糖皮质激素：可通过口服、关节内注射、肌肉注射、静脉注