抗帕金森病药.ppt

抗帕金森病药,2019/10/4,2,中枢退行性疾病,一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病 帕金森病(Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病 亨廷顿病 肌萎缩侧索硬化症,2019/10/4,3,帕金森病 (PD),典型症状 静止震颤 肌肉强直 运动迟缓 共济失调 严重者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,帕金森综合征 原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症 化学药物中毒,2019/10/4,4,病因学说,多巴胺缺失学说 氧化应激（氧自由基）学说,2019/10/4,5,多巴胺缺失学说,中枢拟多巴胺药,中枢抗胆碱药,DA，肌张力增强,2019/10/4,6,抗PD药,拟DA类药 DA的前体药：左旋多巴 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴 MAO-B抑制药：司来吉兰 COMT抑制药：硝替卡朋 DA受体激动药：溴隐亭 促DA释放药：金刚烷胺 抗胆碱药,2019/10/4,7,氧化应激（氧自由基）学说,2019/10/4,8,氧化应激（氧自由基）学说,1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (1 methyl 4 phenyl 1,2 ,3,6 tetrahydropyridine) MPTP,N-甲基-4-苯吡啶 ( N-methyl-4 phenylpyridinium, MPP+ ),MAO-B,抑制黑质细胞内线粒体复合物I,抑制氧化磷酸化,DA神经元细胞死亡，纹状体DA缺乏,2019/10/4,9,抗氧化治疗,MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程 在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa的时间 MAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合用以减少L-dopa的用量,2019/10/4,10,拟多巴胺药DA的前体药,左旋多巴（levodopa, L-dopa） 体内过程 口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收程度受多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。 仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）转化成DA，发挥疗效。 绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA，不能透过血脑屏障，并引起不良反应,2019/10/4,11,药理作用与临床应用,治疗帕金森病 起效慢(23周)，作用持久 疗效与黑质纹状体病损程度相关 改善肌肉僵直及运动困难疗效较好；对肌肉震颤疗效差 抗精神病药引起的帕金森综合征无效 治疗肝昏迷 伪递质说：苯乙胺和酪胺苯乙醇胺和羟苯乙胺 L-dopaDANA恢复NA活动苏醒,2019/10/4,12,不良反应早期反应,胃肠道反应 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2-R 处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D2-R阻断药多潘立酮 心血管反应 体位性低血压 DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放 DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管 心律失常：DA作用于心脏-R,2019/10/4,13,不良反应长期反应,非自主异常运动 运动过多症 口舌唇部不自主运动 原因：DA-R过度兴奋 治疗：DA-R阻断药左旋千金藤啶碱,症状波动（“开-关现象”） 原因：PD的发展导致DA的储存能力下降 防治：L-dopaAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，调整给药方法等,精神障碍 原因：DA作用于皮质下边缘系统 治疗：氯氮平,2019/10/4,14,药物相互作用,拟多巴胺药L-dopa增效药,2019/10/4,16,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂,卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide） 不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂 单独应用无效 信尼麦（心宁美） L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1 复方苄丝肼（美多巴） L-dopa：苄丝肼=41（100mg25mg）,2019/10/4,17,MAO-B抑制药,2019/10/4,18,司来吉兰（Selegiline）,低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降解 增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消除“开-关反应” 作为神经保护剂，优先抑制黑质-纹状体的O2-和OH的形成，延迟神经元变性 MAO-B DA O2- + OH 代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失眠、幻觉等精神症状,2019/10/4,19,COMT抑制药,硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋 适用于伴症状波动者,2019/10/4,20,拟多巴胺药DA-R激动药,溴隐亭（Bromocriptine） 小剂量激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于回乳和肢端肥大症 大剂量激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa控制PD的不自主运动和过度开关现象 不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障碍，精神系统症状 利修来得，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，阿扑吗啡,2019/10/4,21,拟多巴胺药促DA释放药,金刚烷胺（amantadine） 显效快，持续时间短 促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DA 抑制神经末梢对DA的摄取 直接激动DA受体 较弱的抗胆碱作用,2019/10/4,22,中枢抗胆碱药,苯海索（trihexyphenidyl） 早期轻症疗效好，晚期重