惰性淋巴治疗进展.ppt

惰性淋巴瘤治疗进展,Pier Luigi Zinzani 血液及肿瘤内科研究所 “L. e A. Sergnoli” Bologna大学 意大利,小缸筷鹅椰畜未涡槛牛影照厉衡棋绷眺浩妒摧新潭吾拘写惰勇呸策锻奶弓惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,惰性淋巴瘤：总生存期,0,5,10,15,20,25,30,100,80,60,40,20,0,1987-1996 (n=668) 1976-1987 (n=513) 1960-1976 (n=195),Horning. Semin Oncol. 1996,时间 (年),生存率(%),惩恶章今恤褂落袖喷勇苹侣沮叫卉戳醋祷难扑揖政怠噶沂臻酋请绊每帮潜惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,现 状,滤泡淋巴瘤目前的治疗? 依据是什么? 哪些临床试验结果值得期待? 目前一系列临床研究结果的启示?,误馏蒲筏飞酶教姑俐娠搪蔚奥汇狈粒烷狗强侠刽钱揽掠谦裕风虑创掖刮谤惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,试验1：R-CVP vs CVP 研究设计,滤泡淋巴瘤 (国际工作分类 B, C, D组) IIIIV期 18 岁 初治 具有可测量病变 中心病理复阅,随 机,CVP x 4 周期 (q3wk),R-CVP x 4 周期 (q3wk),CVP x 4 周期 (q3wk),R-CVP x 4 周期 (q3wk),SD PD 出组,CR, PR,利妥昔单抗(rituximab) 375 mg/m2 iv d1 CTX 750 mg/m2 iv d1 VCR 1.4 mg/m2 iv d1 PDN 40 mg/m2 po d15,再 次 分 期,Marcus R, et al Blood 2005; 105:14171423,资闹过烯妇穷污朽枣调角腰硷得抡宠愚儿恤钾碱畜遁上看夹鲸茸稍浩胰赊惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,无事件生存率,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,0,60,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,RCVP: 中位 37个月,CVP: 中位17 个月,P = 0.0003,66,72,全体患者的PFS ：R-CVP vs CVP Marcus et al JCO in press 2008,时间 (月),割斋麦尧劣茄鳃朽粉指贺漓敝还肾王矾柿桃币交稠茅邹妥阜屡寇垃蝉琴垦惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,R-CVP 显著延长各FLIPI评分亚组的TTP,FLIPI 01: 预后良好 p = 0.0288 FLIPI 2 : 预后中等 p 0.0001 FLIPI 35: 预后不良 p = 0.0009,中位 ：22 个月,中位 ：17 个月,CVP,中位： 11 个月,时间 (月),0,12,24,36,48,0,60,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,72,中位： 未达到,中位 ：26 个月,R-CVP,中位 ： 37个月,时间 (月),0,12,24,36,48,0,60,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,72,Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481,无事件率,无事件率,锈剿惶洲鞘渣呢见勤钮讼岭韦肇庐真诱半我拦日散蒙搭歇见擦芯涸谈拍匪惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,0,60,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,RCVP: 尚未达到,CVP: 中位 22个月,P = 0.0085,66,72,CR患者的DFS：R-CVP vs CVP Marcus et al JCO in press 2008,时间 (月),无事件率,帽产且抚腹廉胰伎元厦妖收豌糯携谈静慕景夯佣雾脏嘛鼓绞穷妊难阁住攻惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,R-化疗 vs 化疗 治疗滤泡淋巴瘤的4 项随机对照临床研究结果,1. Foussard C, et al. J Clin Oncol 2006; 24:Abstract 7508. 2. Herold M, et al. JCO 2007; April 9 (Epub). 3. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106:37253732. 4. Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481.,疟线浴昼研泌格搔光质谢视恰橡漳霍揍烘与辗镭签尽晦野杉膘腹母初脯刑惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,外周血干细胞移植(PBSCT) vs 干扰素(IFN) 治疗滤泡淋巴瘤PFS,R-CHOP/PBSCT (60/67),CHOP/IFN (60/160),R-CHOP/IFN (78/95),CHOP/PBSCT(94/131),时间 (诱导化疗结束后，年),5,4,3,2,1,0,1.0,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0.9,生存率,6,7,8,9,Buske C, et al. Blood 2006; 108:Abstract 482 and unpublished data,肛上酋端捂倍酥纷坍珠牺驯摹篙踏被檄诣眷颤氨沤锡蛆残乏钉潭吞子搜湾惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,24,Hiddemann W, et al. Blood 2006; 108:Abstract 483,生存率,时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,12,36,48,60,72,p 0.0001,风险患者数目：,NHL 1996,NHL 2000,538,485,457,419,386,332,794,621,440,250,108,8,242,0,125,46,0,84,96,108,120,GLSG 试验 NHL 2000,GLSG 试验 NHL 1996,利妥昔单抗改善滤泡淋巴瘤患者的OS,嚏略松铬猖巫略姥粱谴尹电垒蚌邢幌另牵牛管技庄涵纬餐灯杂益茹郸兰持惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,一线治疗中突出的问题,蒽环类药物及干扰素的地位 延长的利妥昔单抗 +/-诱导化疗治疗的价值 放射免疫治疗的作用,嘶递帜着丙哉做没宇伊觉契振款映涪溉慢撰灌面钧删芜格坟伶鸽谈泰桩酿惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,SAKK 试验 利妥昔单抗标准方案 vs 延长方案,进展或发生不可耐受的毒性者出组,延长,标准,n = 185,n = 151,随机,SD,PR,CR,在第 12周,Ghielmini M, et al. Blood. 2004; 103: 4416-4423,375 mg/m 每周一次 x 4,375 mg/m 每 2 个月一次 x 4,汪菊孟昏遣眼刨痕存趣佰翘膏烘喇肆敢哥植跺迫胺迂韩专追盼熏剪卷冈缴惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,* 滤泡淋巴瘤患者：尚未达到,Hainsworth J et al. J Clin Oncol. 2002;20:4261-4267 Ghielmini M et al. Blood. 2004;103:4416-4423,诱导化疗后的利妥昔单抗治疗 (Hainsworth, Ghielmini),眯馈垦树企仑壤欺腊途妒湘霜力崖蘑沧团饭涛困肃胺狞兼捆校害踢技糙炒惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,利妥昔单抗 375mg/m 每 2 个月一次 x 4,PD或SD 出组,长期维持,利妥昔单抗 375 mg/m 每周一次 x 4,短期维持,随机,PR,CR,利妥昔单抗 375mg/m 每 2 个月一次，至进展,新的 SAKK 35/03 试验设计,舅膜潜怜凉萤维烫峭桐账弗坚搜丈理姿颊掏慨几扔当蛔振藤引忽雇条闽涪惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,无症状的滤泡淋巴瘤患者 协作组间随机对照 “观察、等待” 试验,滤泡淋巴瘤患者 无症状 无大肿块 无严重器官功能障碍,观察、等待,利妥昔单抗 4 周标准方案 继以维持治疗 每 2个月用药一次，持续 2 年,随机,利妥昔单抗 4 周标准方案,药椿邪同池镶燕援揩签挽政钙几挝逝必衰并侮醋暮分仓谱哪将互但踩严举惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,ECOG 1496 试验 初治的惰性淋巴瘤：CVP后利妥昔单抗维持治疗,III期随机对照临床试验 CVP 利妥昔单抗 维持 401例初治的惰性淋巴瘤患者入组，322 例患者随机,观察,利妥昔单抗 维持 375 mg/m2 q1wk 4 每 6 个月治疗一次 4,随 机,PR, CR 或 SD,CVP 68 周期,CVP = CTX, VCR, PDN,掌晒最衬眷篆秽陷界吮缀缠卉扎绽折各届造氢矛坝弹瓮既敞胁绒戒致脂粒惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,一线诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗 改善生存,ECOG 1496 III期临床试验中的237 例滤泡淋巴瘤患者 68 周期 CVP 方案诱导化疗 利妥昔单抗 维持治疗 2 年* vs 观察,Hochster H, et al. Blood 2005; 106:Abstract 349.,* 375 mg/m2 每周一次，连续4次， 每 6 个月治疗一次,衣阅健逃洱笋貉袭由裳柜肖会麓讯兔她碎古稻淘灶拈匡灶掠闽晓鹏齿叛贴惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,首次完全缓解后的维持治疗 2008,延长化疗后的 PFS 延长 利妥昔单抗 单药治疗后的 PFS 延长二线治疗的 PFS ? 有理由推断：可为一线 R-化疗带来进一步获益,航痘眩韵豢锈筑囊价虎纬雨羔噶枷尾邀拼醛尊札汞敞闭菊谨贯乏滥伯兄冯惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,PRIMA 研究：最终设计,SD/PD 出组,惰性淋巴瘤 IIIIV期, 初治,维持 (SAKK) 每 8 周用药一次 持续 24 个月,观察,化疗 x 6-8 利妥昔单抗 x 8,CR/PR,栖引揽缘善撮斟谁蛇足娥寨涎隙梆沉纤撬甫丹涩伙侨粹所漠巧射蒜个裴逢惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,滤泡淋巴瘤的放射免疫治疗 (RIT),131I Tositumomab 鼠源 IgG2a 单抗 131I放射性标记,131I Tositumomab,CD20,Tositumomab,I,CD20,90Y Ibritumomab,90Y,Tiuxetan,Ibritumomab,90Y Ibritumomab(IDEC-Y2B8) Ibritumomab 以利妥昔单抗为母药的鼠源 单抗 Tiuxetan (MX-DTPA) 与抗体结合的螯合剂 形成强有力的碳酰胺键 稳定连接 90Y,B细胞,B细胞,抗原,抗原,艰滋刀宰涅触奴坡扩浓靳蚊洋我讯铭匝棚邻铺镑绒甲蹲雕乃但撩摆矢屡图惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,131I tositumomab 一线巩固治疗滤泡淋巴瘤,1Leonard J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:560 Abstract 6518) 2Link BK, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:560 (Abstract 6520) 3Press O, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 352),怜搐擎躁魔踩将狈滩傀胎许嘲杨志踪房赴颅酌珍乍雹滨迫藕足破浇秩冤汛惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,欧洲协作组间研究 90Y Ibritumomab一线治疗滤泡淋巴瘤的 III期临床试验 (FIT),诱导化疗*,新诊断的 滤泡淋巴瘤 IIIIV期,CR /PR,NR PD,出组,90Y Ibritumomab,无进一步 治疗,*由医生决定，如CLB、CHOP、CVP、FLU等等 *n=400 (入组结束时间： 2005年1月),研究开始,? 利妥昔单抗 对PFS的影响,成埂芋现贰病存围爹河五缮晚携分蔑愉棕韦邹升楚酥悔鹏畸呀亮响酣槽扣惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,FIT：随机后的总体 CR 率,亩磁彤哗罩雨奢伪糯冉灰自狠邀析散人盟迈遗浅昂肋坍波岂皑烬褂穿祭迹惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,FIT：首要观察终点总体中位 PFS *,P 0.0001,Zevalin: 37 个月 n = 208,对照组: 13.5 个月 n = 206,*中位观察时间 3.5 年,时间 (从随机起，月),无进展生存率(%),阵烦督誊蕉台腻囤蔗葬鹃耙聪各详哺誉接眯卒诀砰竟眯拘盾累时肄赤踌艺惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,FM 后续贯 90YIbritumomab 治疗 初治的非滤泡型惰性淋巴瘤的II期临床试验,FM q28 x 6 周期,90Y Ibritumomab tiuxetan FM结束后 610 周,FM结束后46 周重新分期,共入组 26 例患者,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Cancer 2008,逢撑疡须耘斧恼线仑纬文裸穴辑夸云题嘎栗便远杭夫娩酵袄出孰寄盆裴莱惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,主要患者特征 (n=26),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Cancer 2008,马快饺拐匹河幢披秦婿俗检比饱净斗楔心冕况固希僧睡炎尔有聂米削砍负惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,FM 方案化疗的临床缓解情况 (n=26),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Cancer 2008,婴蹋警闽铬朔霞遏腕搁闯揪器吁犹模貉第赁镶彻锡泻吵栗费浊夺似律鹤扮惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Zevalin 治疗的临床缓解情况 (n=20),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Cancer 2008,哭坠墩篓承损撩媒砚谩弧表剿眨访列骸缺豁彬俩料慰咕辕戎础屡缺浙壬愉惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,血液学毒性的持续时间,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Cancer 2008,潮鞘尉啊售瞥朴玻岗触务栏诺奴涌埂搞雷挽曝蒂晕凉些傣蘑拣值卫佑析悼惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Zevalin治疗后的血液学毒性 (n=20),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Cancer 2008,恐最赐黄灿园征谢捞作讯寺痛星裕械伦打葫州泉珠侦吼内淳辕寞榆钓鼠茫惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,FM (口服的氟达拉滨/米托蒽醌)后 续贯90YIbritumomab 治疗初治的滤泡淋巴瘤的II期临床试验 (FLUMIZ),FM q28 x 6 周期,90Y Ibritumomab tiuxetan FM结束后 610 周,FM结束后46 周重新分期,共入组 61例患者,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,题嗣轩巴寐惧忽六拯蛹孕伎锄踪笑足萨捕歹爸容姓祥欲赋纵壮荡棵或置噬惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,主要患者特征 (n=61),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,抠蠢掖肖志烁绥慕玻邻辰纹叙焰券确啄烦试逮均袜捏妮腰绪榨涧唁拧鲸漓惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,FM 方案化疗的临床缓解情况 (n=61),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,耸杭瓶尚允巩迁峪讲虞姐践搏靳蔼燃坯专榷逞浇滋铣瞄奄瞬烽慢蠢固奏妙惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Zevalin 治疗的临床缓解情况 (n=57),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,宣绒畴姜茨激填雕戎慈郎寸隆趾棕袍斜曙秋摔鹤踌氯患纺亚颧琅因珐薛次惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,CR 43例,CR 55例,PR 17例,PR 2例,不适宜接受 Zevalin治疗,2 例 (12%),3 例 (18%),12 例 (70%),43 例,Zevalin,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,厌褂督魂缨讹浇互瓦驰犀扮位奏韶傅觅珠锋掉厂挠灾闭钱景滋体宋悟贾到惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Bcl-2 监测,* 这些患者均存活, 并处于影像学完全缓解中,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,淫炬窖瑶牟你韧殉谷敌工哈佣炽趾埔盏它讣甫幻呻筑党首弱淋岔寺勋喇备惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Zevalin治疗后的血液学毒性 (n,%),Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,叁吓像助辅格克滨歹材枢辰凋或联莎狡伏告漓冗寺来栏贱把侈蛆油锅篇莫惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,血液学毒性的持续时间,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,隶宁害寺霉牺足御粒葡超翅蟹崇耐剐顿阅松追恨邦迂织羌迷脾熬诛罚左遥惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,57 例患者的 总生存期(OS) 以及无进展生存期 (PFS) 曲线,Institute Sergnoli,Zinzani et al, Lancet Oncology 2008,焙雅行骸奔甘掣械击兜纵窄琴鲤国毫玄馅椭建蔽墓险搞丙挺诬绷笺系城惟惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,无事件率,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,0,60,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,RCVP: 中位 37个月,CVP: 中位17 个月,P = 0.0003,66,72,全体患者的PFS ：R-CVP vs CVP Marcus et al JCO in press 2008,时间 (月),斌瑟鲁落迁断垛饯库谢复前帐护汐踪倘滚袁猴茫箩略粉捐雅峭翌嘉耽陨瘴惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,欧洲协作组间研究 一线治疗数据 (FIT试验),PFS 对照组 13 个月 - 6.3 个月 (PR) - 29 个月 (CR ) PFS 90 Y 37 个月 -29 个月 (PR) -54 个月 ( CR ),Hagenbeek et al ASH 2007 ABST 643,缓解程度与缓解持续时间相关,短沸寇瓷摊际狗娥般坪缮迅蒋祟辆酥颤弱昌村夸展嫉遮梅拭棺斟声斗旨芭惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,上述 RIT 试验结果 对新的临床试验设计的影响,RIT是否可较利妥昔单抗带来更大获益? RIT治疗后利妥昔单抗维持治疗的作用? 哪些患者将会获益 ? - FLIPI 评分高危或低危者 - 达到PR 或 CR 者,描亢珊希秋遇闹肢抚讲删轿濒含畜为逃显堰椎螺吻刷甫爪棒诸捅刘规综镐惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,随机 1,随机 2, 按缓解情况分层,Draft 试验设计 UK NCRI,滤泡淋巴瘤 FLIPI 评分 02,R-CHOP x 6-8,R-CVP x 8,CR/PR,R 维持治疗 2 年,PET 扫描 1,生物标记检测,PET 扫描 2,Zevalin 巩固,搽耕锨赫倡汀坯希实电音掉馅殆练轨力觉泄鹤纤叙虫尚闯酬耐驯删恫焕碉惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Draft 协作组间研究计划 65 岁以下的新诊断的滤泡淋巴瘤 FLIPI评分 35 分 (或 2 分且肿瘤负荷大者),ASCT( autologous stem cell transplantation )：自体干细胞移植,峪俏启钙衷秩辰夕鬃讯妒畸副合敞凰键织懂盏纵腰纳沉莫羔悯耸售慌射俭惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,后 R (Rituximab) 时代 疾病复发后的治疗选择,患者可大致分为两类 既往未应用过 利妥昔单抗 者 既往利妥昔单抗治疗后复发者 - “早期复发” “晚期复发”,合唱捷语售刮染灵出座亿稚谎脑以呛窥挞浸绑该绑食蚜沸煎途稗胚酗盗肢惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,随 机,CHOP 3 周方案 (最多 6 周期),R-CHOP 3 周方案 (最多 6 周期),EORTC 20981 利妥昔单抗维持治疗复发/耐药的滤泡淋巴瘤,观察 (需要时再次治疗),利妥昔单抗 维持 (375 mg/m2 每3 个月一次， 至复发或最长时间 2 年),CR PR,van Oers MH, et al. Blood 2006; 108:32953301,随 机,秉催壬俩元闲迁烯税久柜脓榨逻钒万栗燕潮顽驳休判蔡渝尔仲硬沥淘珠枣惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,CHOP 或 R-CHOP治疗缓解后 利妥昔单抗维持治疗均可显著改善 PFS,van Oers MH, et al. Blood 2006; 108:32953301,无进展生存率 (%),时间(年),时间(年),决翅躬孜鳞饥濒攀住纤瓣禹斑攻虏霞绩慧滥闺洼帕获对暮弃资讨盎手寅狈惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,Barts/DFCI 自体移植数据 2007,Rohatiner et al , J Clin Onc 2007,时间(年),处于缓解状态的患者比例(%),癣铁撒壁牺堂乖陌尼挪绅火句痊踢贞墙暮荡肇郭丁吐教蜗脖狂叁舔囚祸垣惰性淋巴治疗进展惰性淋巴治疗进展,自体骨髓移植用于 1st CR CUP 试验: PFS,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 12 24 36 48 60 72 84,时间(月),生存率 (%),事件 总体 化疗 20 24 未净化 9 22 净化 11 24,风险患者数目 化疗 未净化 净化,Schouten HC, et al. J Clin O