传染病诊断标准培训——病毒性肝炎.ppt

病毒性肝炎,镇江市第三人民医院 姜锡平,2019/10/4,2,概述,Viral Hepatitis是由嗜肝病毒(Hepadnavirus)引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。主要表现为明显的消化道症状、全身疲乏无力，肝脏肿大。肝功能异常，部分病例出现黄疸。,2019/10/4,3,病毒性肝炎,由肝炎病毒所致 以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的 一组感染性疾病 传播途径 粪-口、血液或体液 临床特点 疲乏、食欲减退、肝（脾）大、肝功异常 部分病例出现黄疸 无症状感染常见,2019/10/4,4,肝炎病毒,Hepatitis A virus (HAV) 甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎 Hepatitis C virus (HCV) 丙型肝炎 Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)?,2019/10/4,5,病毒性肝炎的类型,2019/10/4,6,病毒性肝炎 分型,病 因 Hepatitis A、B、 C、 D、E 甲、乙、丙、丁、戊型 肝炎 临 床 急性、 慢性、重型、 淤胆型、 肝炎后肝硬化,2019/10/4,7,病毒性肝炎在我国危害极大,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,我国乙肝病毒感染者逾1.2亿,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万人 死于肝炎或肝癌,2019/10/4,8,下面主要以乙型肝炎为例，来谈谈病毒性肝炎的发病机制、诊断和治疗等内容。,2019/10/4,9,乙型肝炎病毒（HBV),带包膜的DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae family)。电镜下有三种形态： 大球形颗粒（Dane颗粒):直径42nm，核心直径27nm，完整的乙肝病毒。 小球形颗粒：直径22nm 管形颗粒：直径22nm，长度为100-1000nm不等,2019/10/4,10,Middle surface antigen,Nucleocapsid,DNA polymerase,Envelope,Genomic DNA,Small surface antigen,RNA primer,Large surface antigen,2019/10/4,11,HBV -DNA的结构及意义,为一不完整的环状双链DNA结构，全长3.2Kb，由正（短）链、负（长）链组成，含HBV全部遗传信息，有4个开放读码区编码全部病毒蛋白。 HBV -DNA是病毒复制最直接、最特异和灵敏的指标。,2019/10/4,12,图 HBV基因组结构,2019/10/4,13,基因型与干扰素治疗的应答率有关： （A高于D，B高于C，A和D又高于B和C） 基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定,2019/10/4,14,There are 350 millions chronic HBV infected patients in the world,China is a high prevalence area HBsAg positive rate: 9.09% Vaccinated: 4.51% Non-vaccinated: 9.51%,New data（2007）：about 7,2019/10/4,15,HBV传播的主要途径,经输血或血液制品：已较少发生 母婴传播的主要方式：围生 (产) 期传播 经皮肤黏膜传播主要发生于： 使用未经严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术 以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀 医务人员工作中的意外暴露 与HBV阳性者性接触：,2019/10/4,16,无血液暴露的接触，如： 同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品) 握手、拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐 共用厕所等 经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播： 未被证实,日常工作或生活接触一般不会传染HBV,2019/10/4,17,2019/10/4,18,发 病 机 理,2019/10/4,19,乙 肝,HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主， HBV本身无细胞 致病性,CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解 CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC- B细胞释放抗-HBs清除病毒 慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子,乙肝发病机制复杂，肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答 机体免疫反应不同导致临床表现各异,2019/10/4,20,2019/10/4,21,重型肝炎发病机理,细胞免疫 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） Th细胞 体液免疫 早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物 激活补体，产生“Arthus”反应， 肝细胞凋亡 内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子,过强免疫反应,2019/10/4,22,肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生 变性：Ballooning degeneration（气球样变性） Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性） 坏死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis （点状坏死和灶性坏死） severe hepatitis - piecemeal necrosis （碎屑性坏死，PN） bridging necrosis( cirrhosis) （桥形坏死，BN） fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis massive necrosis,肝炎的典型病理改变,2019/10/4,23,慢性肝炎的分级分期标准,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,目前国际上常用Knodell HAI 评分系统 亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案 了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效,2019/10/4,24,慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎：G12，S02 中度慢性肝炎：G3，S13 重度慢性肝炎：G4，S24,2019/10/4,25,重型肝炎,急性重型肝炎 一周后大块坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死 坏死肝细胞占2/3以上 亚急性重型肝炎 肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2 肝细胞再生，形成再生结节 小胆管增生和淤胆 慢性重型肝炎 在慢性肝病的病变背景上，出现大块性或亚大块性新鲜的肝实质坏死，尚可见桥接及碎屑状坏死,2019/10/4,26,临床表现,2019/10/4,27,不同类型肝炎病毒引起的 临床表现具有共同性,症状：乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀、肝区痛 体征：黄疸、肝大、脾肿大、肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、腹水等 肝功：TB、ALT/AST波动或持续升高 血清白蛋白降低/球蛋白增高 凝血酶原活性降低 B超、肝活检,2019/10/4,28,Jaundiced sclera (yellow eye),2019/10/4,29,Jaundiced skin (yellow skin),2019/10/4,30,Palmar erythema(“Liver hands”),2019/10/4,31,Varicose vein,Ascites,2019/10/4,32,图 瘀点（腹部）,2019/10/4,33,病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,无黄疸型、 黄疸型,慢性肝炎,轻度、中度、重度,重型肝炎,急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎,早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,2019/10/4,34,各型肝炎潜伏期,潜伏期,2019/10/4,35,急性肝炎,各型病毒均可引起 多为自限性，自然病程23个月 慢性化：甲、戊型不转为慢性 乙肝（成人）：1040 丙肝：5085 丁肝：70,2019/10/4,36,急性黄疸型肝炎,甲、戊型多见 可分三期，总病程24个月 黄疸前期（平均57d） 黄疸期（26周） 恢复期（12月）,2019/10/4,37,急黄肝,发热及上感样症状：热程多 1周 乏力：全身疲乏、四肢无力 消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐 少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现 体征多不明显 后期ALT开始升高,（数天21天，平均7天）,急性黄疸型肝炎 （黄疸前期）,2019/10/4,38,急黄肝,发热好转 出现黄疸: 尿黄、眼黄、皮肤黄染 黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰： ALT, 黄疸， 部分有肝脾肿大、肝区叩痛,（12月）,（26周，平均3周）,急性黄疸型肝炎 （黄疸期）,2019/10/4,39,（1216周，平均1个月）,黄疸渐退 症状消失 肝脾回缩 肝功能复常,急性黄疸型肝炎 （恢 复 期）,2019/10/4,40,起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸 型的黄疸前期相似 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种 由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源,急性无黄疸型肝炎,2019/10/4,41,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,急性无黄疸型肝炎,2019/10/4,42,慢性病毒性肝炎,定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或 反复发作，病程超过6个月。,病原体：主要见于 HBV、HCV和HDV 感染， 尚无 HAV、HEV 引起慢性肝炎的证据。, 许多病人以慢性肝炎为首发表现,2019/10/4,43,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛； 纳差、腹胀、面色灰暗(慢性肝病面容) 病情较重者可有黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育； 可有肝脾肿大； 少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、 乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性； 化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高 严重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型 活动期主要表现为：,慢性病毒性肝炎,2019/10/4,44,轻度慢性肝炎 病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。 肝功能指标仅1或2项轻度异常。 中度慢性肝炎： 居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。 具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,慢性病毒性肝炎,2019/10/4,45,表 慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标,2019/10/4,46,重型肝炎（肝衰竭）,根据病理组织学特征和病情发展速度分为四类： 急性肝衰竭 （acute liver failure, ALF） 亚急性肝衰竭 （subacute liver failure, SALF） 慢加急性（亚急性）肝衰竭 （acute-on-chronic liver failure, ACLF） 慢性肝衰竭 （chronic liver failure, CLF）,2019/10/4,47,肝衰竭的分类 （2000年全国病毒性肝炎防治方案）,三种类型：急性、 亚急性、慢性 急性重型肝炎相当于国外的： “急性肝衰竭(acute liver failure)” 或“暴发性肝衰竭(fulminate liver failure)” 慢性重型肝炎可能相当于： “慢性急性发作型肝衰竭 (acuteonchronic liver failure)” “severe hepatitis”是代表：一种较为严重的急性肝炎 伴有凝血酶时间延长等 可能为肝衰竭的前期病变,2019/10/4,48, 极度乏力； 消化道症状进行性加重，常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆； 黄疸迅速进行性加深；（每天上升17.1 mol/L或大于正常 值10倍）； 出血倾向进行性加重，后期消化道大出血； 腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征； 可出现肝性脑病表现； 肝浊音界缩小； 酶胆分离； 凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度40%。,肝衰竭的表现,2019/10/4,49,肝衰竭的分类,肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿,2019/10/4,50,肝衰竭的分期,早期：极度乏力，黄疸进行性加深， 40%，未出现肝性脑病或腹水。 中期： 出现度以上肝性脑病或明显腹水， 出血倾向明显，且20 % 30%。 晚期：出现度以上肝性脑病， 严重出血倾向， 20%， 有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道出血等。,2019/10/4,51,常 见 并 发 症,大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等,肝性脑病的发生机理, 脑水肿 氨中毒学说 -氨基丁酸（GABA）假说 假性神经递质学说 氨基酸代谢失衡学说,AAA：苯丙、酪、色 BCAA：缬、亮、异亮,2019/10/4,52,可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但消化道症状较轻，黄疸重； 胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅； 化验：ALT轻度升高， 60% TB显著升高，以 DB为主 -GT、ALP及胆固醇明显升高 与肝外梗阻性黄疸不易鉴别 少数发展为胆汁性肝硬化,淤胆型肝炎,2019/10/4,53,肝炎肝硬化,代偿性肝硬化 早期肝硬化，属Child-Pugh A级 无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血 失代偿性肝硬化 中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级 有明显肝功能异常及失代偿征象 如血清白蛋白 35g/L，A/G1.0， 胆红素35mol/L，凝血酶原活动度60% 有腹水、肝性脑病及上消化道出血,2019/10/4,54,特殊人群的肝炎,小儿肝炎 多为隐性感染 感染HBV后易成为HBsAg携带者 有症状者以无黄疸型或迁延性肝炎为主 老年肝炎 发病率低 黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长 淤胆型较多见，合并症较多 重型肝炎比例高，病死率较高 妊娠期肝炎 症状较重，尤其以妊娠后期为严重 消化管症状较明显，产后大出血多见 重型肝炎比例高，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）,2019/10/4,55,Viral Hepatitis,实验室检查,2019/10/4,56,血 常 规,急性肝炎： WBC正常或稍低，淋巴细胞相对 慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可减少,2019/10/4,57,反映肝细胞损伤指标： ALT，AST 肝脏严重损害指标： TB：与肝细胞坏死程度有关 PT及PTA：判断疾病进展及预后有较大价值 胆碱酯酶：反映肝脏合成功能 血清白蛋白及白球比值：反映肝脏合成功能 -GT和ALP (AKP):两者均是反应胆汁淤积的指标 AFP：明显升高往往提示HCC（需综合分析）,生化学检查,2019/10/4,58,病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术 普通HE染色、免疫组化染色,其他检查： B超、CT、MRI等,病理学及影像学检查,2019/10/4,59,病毒感染标志物的检测及临床意义 （肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断）,肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断 如血清: 抗HAV-IgM,IgG HBVm、HBV-DNA 抗HCV、HCV-RNA HDAg、 抗HDV 抗HEV-IgM,IgG 肝组织：HBsAg、HBcAg、HBV-DNA等,2019/10/4,60,HBV感染的诊断,血清学检测： HBVm: HBV血清学标志(两对半） 血清病毒学检测： HBV-DNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV 耐药突变株检测 组织病毒学检测： HBsAg HBcAg HBV-DNA,2019/10/4,61,乙肝两对半及其意义,感染（过）与否？ 病毒存在与否？ 病毒存在状况？ 有无传染性？（与HBV-DNA结合） 有无免疫力？,HBsAg Anti-HBs HBeAg Anti-HBe Anti-HBc,2019/10/4,62,HBV-DNA定性和定量检测,反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度（活动与非活动） 筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效,2019/10/4,63,Viral Hepatitis,诊断,2019/10/4,64,病毒性肝炎诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要。,重肝的早期诊断依据：,在急性或慢性肝炎的基础上，出现： 黄疸进行快速升高：数天内达171 mol/L以上； 乏力及消化道症状进行性加重； 酶胆分离； PT进行性延长，PTA降低。,2019/10/4,65,肝炎病例的命名 （2000年病毒性肝炎防治方案）,临床分型与病原学分型相结合 肝组织病理学检查结果附后,例：1. 病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型 2. 病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠）， 慢性（中度），G2S3 3. 病毒性肝炎，丙型，慢性（轻度），G2S0 4. 慢性肝炎，病原未定,2019/10/4,66,慢性乙型肝炎防治指南（2005年11月）,2019/10/4,67,鉴别诊断,其它原因引起的黄疸 溶血性黄疸 梗阻性黄疸,2019/10/4,68,鉴别诊断,其它原因引起的肝炎 其它病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆状核变性,2019/10/4,69,Viral Hepatitis,治疗,2019/10/4,70,急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等 一般治疗为主，避免滥用药物,1. 一般治疗：休息、营养 2. 对症治疗：选用12种药物即可 1）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等 2）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类或五味子制剂等 3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状 3. 抗病毒治疗：是否需要尚无完全定论,2019/10/4,71,休息营养疗法 作为慢性肝炎治疗的基本辅助方法 合理饮食 适当休息 心理平衡,慢性肝炎的一般治疗,2019/10/4,72,抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝降酶治疗 抗纤维化治疗 对症治疗,慢性肝炎的主要治疗措施,抗病毒治疗是关键 只要有适应证且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗,2019/10/4,73,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制 但临床结局仍优于不治疗,2019/10/4,74,在病毒复制活跃 HBVm “大三阳”或“小三阳” 同时HBV-DNA阳性 病人对入侵的病毒有一定免疫清除反应 对肝功能正常的所谓无症状携带者通常没有反应故国内外均不主张对携带者进行抗病毒治疗,抗病毒治疗应特别注意用药的时机,2019/10/4,75,HBV-DNA 105 copies/m l (HBeAg阴性为 104) ALT 2ULN,慢性乙肝的抗病毒治疗的 一般适应证,2019/10/4,76,干 扰 素：普通IFN PegIFN 核苷类似物：拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 胸腺肽和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药,抗HBV治疗药物,干扰素和核苷类似物 是目前公认较有效的抗HBV药物,2019/10/4,77,单项应答 病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response),抗病毒治疗应答的分类,联合应答 (combined response) 完全应答 (complete response, CR) 部分应答 (partial response, PR) 无应答 (non- response, NR),时间顺序应答 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 持久应答 (sustained response) 维持应答 (maintained response) 反弹 (breakthrough) 复发 (relapse),怎样判定抗 病毒疗效？,规范了应答标准,2019/10/4,78,普通IFN ： 5 MU 隔日1次，皮下或肌肉注射，疗程1年 PegIFN -2a: 180 g 每周1次，皮下注射，疗程1年 PegIFN -2b: 1.5 g/Kg 每周1次，皮下注射，疗程1年,干扰素治疗,注意干扰素使用的副作用和适应症,2019/10/4,79,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,2019/10/4,80,拉米夫定 (lamivudine) （每日口服100 mg）,核苷（酸）类似物治疗,注意病毒耐药和停药反跳,HBeAg血清学转换率：1、2、3、4和5年 分别为16%、17%、23%、28和35 病毒耐药变异比例： 1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和67% 长期治疗可以减轻炎症并降低肝纤维化和肝硬化的发生率 降低肝功能失代偿和HCC发生率,2019/10/4,81,拉米夫定贺普丁,可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝 患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答 安全性良好 进入国家基本用药目录和本市医保目录 用药经验丰富 价格相对便宜 缺点：耐药率高，早,拉米夫定 (lamivudine) （每日口服100 mg）,2019/10/4,82,拉米夫定贺普丁,治疗无效者； 治疗期间发生严重不良反应者； 病人依从性差，不能坚持服药者。,有下列情况应停止治疗,停药后应随访观察612个月，每36个月复查HBV-DNA 、 HBeAg 、 ALT 、 AST等。,2019/10/4,83,尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者,阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) （每日口服10 mg）,核苷（酸）类似物治疗,注意肾脏功能,HBV-DNA转阴率： 1、2、3年分别为28%、45%和56% HBeAg血清学转换率： 1、2、3年分别为12%、29%和43% 耐药发生率：HBeAg阳性者分别为0%、3.0%和11% HBeAg阴性者分别为0%、3.0%和5.9%11%,2019/10/4,84,阿德福韦酯,持续抑制乙肝病毒复制，使慢性乙肝患者获得持续良好的病毒学、生化学及血清学应答 长期治疗耐药变异发生较少较晚 可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量 安全性良好 适应证宽 相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正） 缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV 需注意肾功,阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) （每日口服10 mg）,2019/10/4,85,恩替卡韦 (entecavir) （每日口服0.51 mg）,核苷（酸）类似物治疗,注意关注长期疗效,成人每日口服0.5 mg能快速、有效抑制HBV-DNA复制， 发生YMDD变异者需将剂量提高至每日1mg。 初治患者治疗2年时的耐药发生率为0；4年1左右， 但对已发生YMDD变异患者治疗2年时的耐药发生率为9% 。,2019/10/4,86,恩替卡韦(博路定),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答 安全性良好 长期治疗耐药变异发生罕见 可治疗拉米夫定耐药患者，需加量 缺点：价格较贵 拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高,恩替卡韦 (entecavir) （每日口服0.51 mg）,2019/10/4,87,一线药物选择问题：综合判断，个体化治疗 疗效问题：部分病人有效，抑制而非清除 副作用、耐药及反跳问题：疗程较长 特殊人群的治疗选择问题： 如：携带者 、儿童、 重肝、失代偿者、肝移植者、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 联合治疗的方案,慢性乙肝抗病毒治疗应注意的问题,2019/10/4,88,是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一 但目前尚缺乏乙型