HAV乙型肝炎病毒HBV丙型肝炎病毒HCV丁型肝炎病毒HDV.ppt

第29章 肝炎病毒 (Hepatitis virus) 武汉大学基础医学院 李冬青,肝炎病毒的类型,甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV）,甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV）,2007年我国病毒性肝炎发病数,人类肝炎病毒的特点,本章重点,1、HBV 2、HAV,第一节 甲型肝炎病毒 （Hepatitis A virus，HAV）,甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体 甲型肝炎 世界性急性传染病 占病毒性肝炎的50 年发病数超过200万,一、生物学性状,1、形态与结构 小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属 无包膜，直径2732 nm 基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸 抗原性稳定，仅有一个血清型,2、抵抗力 耐受乙醚、氯仿等脂溶剂 耐酸：在pH3的酸性环境中稳定 不耐热：100 5 min可使之灭活 在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月,3、培养特性 易感动物： 黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴 允许性细胞： Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4） 人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等 在培养细胞中生长缓慢，无CPE,4、抗原性 HAV抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性， 可诱导产生中和抗体,传染源：患者、隐性感染者 传播途径： 粪 口途径传播 密切接触传播 潜伏期 1550 d（平均30 d） 易感人群：儿童，青少年,二、致病性与免疫性,HAV的传播与增值,粪口途径传播,口咽部或唾液腺中早期增殖,肠道与局部淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症,肝脏为最终靶器官（免疫病理作用）,通过胆汁随粪便排出体外,1988年，上海市暴发甲肝。在短短一个月的时间里，有30多万人感染，其中11人死亡。 毛蚶是罪魁祸首,粪便,海水,毛蚶,人,目前毛蚶的病毒阳性率仍高达20%-30%,2008年4月，贵阳竹源牌桶装水未达标造成甲肝疫情暴发。截至4月14日16：00时，全市(含贵阳学院202例)共报告甲肝病人269例，确诊246例(贵阳学院198例)，疑似23例(贵阳学院4例)。,甲型肝炎的临床特征 肝脾肿大 黄疸 转氨酶升高 血胆红素升高 恶心、呕吐、食欲减退、发热 一般为自限性疾病，预后良好，不发展成 慢性肝炎和慢性携带者。,NK细胞的杀伤作用 肝细胞溶解 特异性细胞免疫 IFN-分泌增加，促进肝细胞表达HLA HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。,致病与免疫反应,免疫力持久 特异性体液免疫： HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右 HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可 维持多年，对再感染有免疫保护作用。,我国40岁以上成人90%98%抗HAV-IgG阳性,三、微生物学检查法,HAV-IgM检测： 早期、快速诊断最可靠的血清学指标 HAV-IgG检测： 主要用于了解既往感染史、疫苗免疫效果评价或流行病学调查,病原学检查： RT-PCR法检测HAV RNA ELISA法检测HAV抗原 免疫电镜法检测病毒颗粒,一般性预防 卫生宣传 保护水源 加强粪便管理 搞好饮食卫生,毛蚶,四、防治原则,特异性预防 减毒活疫苗 我国已广泛使用 灭活疫苗,第二节 乙型肝炎病毒 Hepatitis B Virus, HBV,乙型肝炎病毒 （ Hepatitis B Virus, HBV ）,HBV是导致乙型肝炎的病原体 传染性强 传播途径复杂 流行广泛 发病率较高,HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共 卫生问题：全球3.5亿人携带HBV 我国为高流行区 感染率 60% HBsAg携带率 8%10% 慢性乙肝病人 1000万 80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关,乙肝对患者的生活 造成了全方位的负面影响,一、生物学性状,1、形态与结构 电镜下HBV呈三种不同形态颗粒： Dane颗粒：直径42 nm 完整的病毒颗粒，具传染性 小球形颗粒：直径22 nm 中空的病毒颗粒，主要含HBsAg 管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成,Dane颗粒的结构: 呈双层结构 外层 病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS 内层 病毒的核衣壳，20面体对称 含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶,HBV结构模式图,乙肝病毒的三种颗粒,2、HBV的基因结构与功能 基因组为不完全双链环状DNA 长链（负链），长度固定，3200 bp 短链（正链）：长链的50%100% 负链含4个ORF： S区、C区、P区、X区,S 区,P 区,X 区,C 区,HBsAg preS1 preS2,DNA 多聚酶,HBxAg （反式激活癌基因）,HBcAg HBeAg,乙型肝炎病毒基因结构模式图,3、HBV的抗原组成（重点） HBsAg（表面抗原） 有四个不同亚型：adr, adw, ayr, ayw 有共同的a抗原表位 有两组互相排斥的抗原表位（d/y, w/r）,在血液中大量存在 诱导产生保护性抗体 抗HBs 不同亚型间有交叉免疫保护作用 诱导细胞免疫反应,PreS1、PreS2 抗原性强 与肝细胞表面受体结合 抗-PreS1和抗-PreS2有免疫保护作用,HBcAg（核心抗原） 存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面 一般不游离于血循环中 具有很强的抗原性 抗HBc没有免疫保护作用 抗HBc-IgM是病毒复制的指标 具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应,HBeAg 游离存在于血中 与病毒的复制成正比 是病毒复制的指标之一 抗HBe具有免疫保护作用 Pre-C区突变 免疫逃逸,3、HBV复制周期,4、抵抗力 HBV的抵抗力较强 对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏 感，对高压蒸汽灭菌法、100加热10 min、0.5%过氧乙酸、5次氯酸钠和 环氧乙烷敏感,二、致病性与免疫性,传染源：病人、无症状携带者 传播途径： 1.血液和血制品传播 血液及血制品、注射、外科、牙科手术、 针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤 2.母婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播 3.性传播及密切接触传播,致病机制,HBV的致病机制尚未完全清楚 免疫病理反应(以细胞免疫为主)以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因,HBV抗原、抗体检测 血清HBV-DNA检测 血清DNA多聚酶检测,三、微生物学检查法,两对半检查 HBsAg, HBsAb HBeAg, HBeAb HBcAb 大三阳 HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+) 小三阳 HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+),HBV抗原、抗体检测结果的临床分析 抗HB c HBsAg HBeAg 抗HBs 抗HBe IgM IgG 结果分析 + 无症状携带者 + + + 急或慢性乙型肝炎（大三阳） + + + 急性感染趋向恢复（小三阳） + + + 乙型肝炎恢复期 + 既往感染 + 既往感染或接种过疫苗,四、防治原则,筛选供血员 加强传染源的管理 保护易感人群 HBsAg血源疫苗 主动免疫 HBsAg基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗 被动免疫： HBsAb免疫球蛋白,If you have never had hepatitis B, you can get 3 shots . . .,. . . and get long lasting protection.,预 防,6 months old,Hepatitis B Vaccine,Baby Shots for Hepatitis B if the mother has Hepatitis B,1 - 2 months old,Hepatitis B Vaccine,+,Birth,H-BIG,Hepatitis B Vaccine,目前，无特效疗法 -IFN 拉米夫定（lamivudine） 泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效 单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）,治 疗,小 结,乙肝病毒的形态结构特点 乙肝病毒的抗原-抗体系统的组成 乙肝两对半检查的临床意义 乙型肝炎的防治原则,研究的新方向,对新传播途径的确认（如：蚊虫叮咬） 不同人群对乙肝病毒反应具有差异性的相关遗传学的研究 如何阻断母婴垂直传播,第三节 丙型肝炎病毒 （Hepatitis C Virus，HCV）,形态与结构 病毒颗粒呈球型，有包膜 直径约 50 nm,一、生物学性状,HCV的基因结构和功能 基因组为单正链RNA（ssRNA）, 9.5 kb 仅有一个长开放阅读框架（ORF）,C E1 NS1/E2 NS2 NS3 NS4 NS5,5,3,C区：编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳 核心蛋白抗原性强，含有多个CTL识别位点。 E1区和E2/NS1区：编码包膜糖蛋白E1和E2 具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是病毒在体内持续存在、感染易于慢性化的主要原因。,培养特性 有严格的宿主限制性 黑猩猩为敏感动物 体外培养困难（huh7.5.1 cell line）,主要经血液及血制品传播 潜伏期短（733天） 感染易于慢性化 40%50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎,二、致病性与免疫性,部分可发展成肝硬化和肝癌 20%慢性肝炎可发展成肝硬化 肝癌患者血中抗-HCV阳性率高 HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎 免疫力不稳定、不持久,致病机制 病毒的直接致病作用 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用 特异性CTL对肝细胞的杀伤作用,1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA 用于丙型肝炎的快速诊断 2.ELISA法检测特异性抗体 用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行 病学调查,三、微生物学检查法,缺乏有效疫苗 缺乏特效药物 最常用的药物 IFN- 主要预防措施 筛选供血员 控制血制品、预防艾滋,四、防治原则,第四节 丁型肝炎病毒 （hepatitis D virus, HDV）,形态与结构： HDV为缺陷RNA病毒 球形，直径3537 nm，有包膜 病毒颗粒内部由HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成,一、生物学性状,基因组：ssRNA，约1.7 kb 编码丁型肝炎病毒抗原（HDVAg） 包膜蛋白HBsAg由HBV编码 必须与HBV共感染才能复制完整的病毒颗粒 抑制HBV的增殖，HDV亦不能复制,HDAg,HDV形态和结构图,传播途径： 与乙型肝炎相同 HDV感染的临床类型： 可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者,二、致病性与免疫性,感染方式： 有联合感染或重叠感染两种方式 联合感染：HBV和HDV同时感染 重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染 导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化,致病机制 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关,1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg 检出HDAg是HDV感染的可靠证据， 也是HDV感染活动的指标 2.血清中HDV抗体检测 是目前诊断HDV感染的常规方法 检出抗-HD IgM有早期诊断价值 抗-HD IgG 持续高效价是慢性HDV感染的指标,三、微生物学检查法,第五节 戊型肝炎病毒 （hepatitis E virus, HEV）,一、生物学性状,形态与结构： 病毒体呈球状，无包膜 直径3234 nm 表面有锯齿状刻缺和突起,基因组：ssRNA，7.5 kb 含有3个ORF ORF1编码功能性酶 ORF2编码衣壳蛋白 ORF3编码型特异性抗原,抵抗力： HEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感 在-708条件下易裂解 在液氮中保存稳定 培养特性： HEV体外培养困难 可感染食蟹猴、非洲绿猴、猕猴、黑猩猩及乳猪等多种动物,传染源：潜伏期末及急性期病人 传播途径：粪-口传播 易感人群：青壮年 潜伏期：1060天，平均40天,二、致病性与免疫性,致病机制： 病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外。 HEV通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作用引起肝细胞的炎症或坏死。,临床类型： 表现为急性肝炎或重症肝炎 不发展为慢性肝炎,电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的HEV 颗粒 RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA