妊娠与风湿性疾病2018.ppt

妊娠与风湿性疾病,2018.9.24,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮,干燥综合征,强直性脊柱炎,风湿病和妊娠的关系密切,风湿免疫性疾病是一类以自身免疫为发病基础，可造成多系统损害的慢性疾病，常见的如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、主要要累及人群为育龄期女性，多数有生育需求，有些风湿免疫病，如抗磷脂综合征，甚至以异常妊娠为主要临床表现。 加强风湿性疾病妊娠及围产期的管理十分重要! 风湿免疫性疾病与妊娠关系密切，二者间相互影响因疾病不同而不尽相同，大部分机制尚未明确，疾病本身大多不影响患者受孕，但部分患者异常妊娠比例增高。,系统性红斑狼疮（SLE） 类风湿性关节炎（RA） 抗磷脂抗体综合征（APS）,CONTENTS,SLE与妊娠,01,SLE是一种多系统损害的自身免疫性疾病，女性发病率几乎为男性的10倍，且多为育龄期女性，SLE患者具有正常的生殖能力，但与妊娠相互影响。 SLE影响妊娠：异常妊娠比例明显升高：妊娠失败、早产、死产、胎儿宫内发育迟滞以及子痫与先兆子痫。 妊娠影响SLE病情：半数SLE患者妊娠期病情复发加重，部分患者为妊娠期初发。 妊娠期处于SLE疾病活动的患者死胎与过早产发生率较病情稳定的患者高3倍，晚期早产与新生儿低体重发生率高2倍。 妊娠前3个月出现肾脏及血液系统损害是发生不良妊娠的高危因素。 SLE并非妊娠生育的禁忌！,SLE患者LH,FSH与正常人无异,狼疮患者LH ,FSH,雌激素与正常人群无异，说明狼疮患者卵泡能够正常发育，具备生殖能力 孕激素水平:活动期患者非活动期患者正常人群,孕激素,妊娠期SLE复发活动的主要表现,Less,More,皮肤表现（25-90%）,血液系统病变（10%-40%） 血小板减少最常见,关节炎（20%）,狼疮肾炎（4%-30%）,妊娠使狼疮肾炎活动性增加,LN活动,多为轻度且可逆,孕时有肾功能损害更容易出现 高血压及持续的肾功能损害,LN病史是孕期LN活动的危险因素 危险性达20%-30%,孕期任何时间及产后半年均有 LN活动可能性,妊娠期间狼疮活动的预测因素,有反复复发活动病史,孕前病情活动者，孕期内病情加重风险增加7.25倍,孕前半年内(包括怀孕时)病情活动,停用羟氯喹,狼疮活动导致异常妊娠风险增加,狼疮肾炎活动是妊娠禁忌症,LN增加妊娠丢失,LN增加狼疮活动风险,LN增加子痫前期风险,LN使子痫前期提前发生,推荐 1.LN缓解6个月 以上方可妊娠 2.孕期应密切监 测LN是否活动,如何解读相关实验室指标,血液系统异常,尿检异常,补体,Ds-DNA,ESR及CRP,贫血: 1.轻度,稀释性 2.溶血性,活动 或HELLP 血小板减少 1.狼疮活动 2.HELLP 3.重度子痫前期,尿蛋白: 1,伴有活动性尿沉渣 为LN活动 2,逐日增加产后很快 减少提示妊高症 3,伴有免疫学异 常提示LN活动 （低补体,双链coomb） 4,伴PLT减少不能鉴别 LN活动或妊高症 5,肝酶,尿酸升高 多见于妊高症,1,升高提示 疾病活动， 尤其LN活动 2,不能预测 妊娠结局 3,阳性伴疾 病活动使围 生期死亡率 增加4-6倍， 足月妊娠 降低2-3倍,1,ESR极不可靠 所有孕妇均升高 2,CRP或许更能 反应全身炎症 妊娠SLE疾病复 发活动与CRP关 系尚未系统验证,妊娠多升高 SLE活动多降低 但是: 1,单纯补体低不 提示疾病活动 2,狼疮活动伴 低补体使妊娠 丢失及早产风险 增加3-5倍,妊娠并发症-类似于狼疮活动的表现,选择时机,一般认为同时满足以下条件患者可考虑妊娠: (1) 病情稳定至少6个月，最好1年以上，无重要脏器损害 (2) 停用细胞毒药物或免疫抑制剂至少6个月 (3) 服用的糖皮质激素用量低于10-15mg相当剂量泼尼松。 对于未满足上述条件的患者应强调采取 避孕措施的重要性。避免意外妊娠。,注重监测,妊娠期患者应在产科及风湿科医师监测下密切随访。 建议在妊娠前20周，每4周一次随访，20-28周每2周一次随访，28周后每周一次随访。 随访内容包括仔细问诊查体有无新发皮疹、关节炎、发热等临床表现，进行血、尿常规、血沉、补体水平、肝肾功能、尿酸、ds-DNA、抗磷脂抗体等检测。,预防病情活动,尽可能推迟妊娠时间 严格把握妊娠适应症 按计划随访、严密观察 继续服用妊娠期允许的药物，不应停用(eg,HCQ),处理措施,如果妊娠期出现病情活动应根据活动情况及胎龄决定治疗方案。 泼尼松及甲强龙经过胎盘屏障时会灭活，可作为首选！但含氟激素，包括地塞米松及倍他米松可透过胎盘屏障，影响胎儿，不宜选用。如果是在妊娠后期，可选用地塞米松有利于促进胎肺成熟。 羟氯喹的使用未增加SLE患者异常妊娠比例及胎儿异常，故认为SLE患者妊娠期使用羟氯喹是安全的。羟氯喹已成为与泼尼松同等重要的可用于妊娠期维持治疗，避免疾病复发加重的关键药物。,处理措施,CTX和MTX 致畸风险大，孕期应禁用。停药3个月后才可妊娠。 来氟米特 禁用。 硫唑嘌呤 超过2mg/kg*d，胎儿可出现一过性无症状性染色体异常，一过性淋巴细胞减少，严重骨髓抑制； 孕期可用，但不应超过2mg/kg*d。 吗替麦考酚酯 致畸风险大，禁用。 孕前至少6周停药。,无活动者不需要处理，按计划随诊 轻度活动者，低剂量糖皮质激素维持（20mg/d） 副作用有高血压及糖尿病,唇裂风险增加2倍(2/1000) 中度活动者，较高剂量皮质激素，甚至冲击剂量。其他选择包括静脉丙种球蛋白，对血液系统和狼疮肾炎有效 对于病情难以控制，近期又不能期待生产者当终止妊娠。,SLE妊娠期病情控制,满37周，病情稳定或仅轻度活动无阴道分娩禁忌症，可阴道分娩 孕37周前出现病情活动时，应全面评估病情及胎儿情况，适当增加糖皮质激素用量。 若病情控制，应尽可能延长孕周，提前剖宫产 若病情不易控制甚至需加免疫抑制剂，当立即终止妊娠。方式为剖宫产。可应用地塞米松促进胎肺成熟。 若狼疮重度活动，且孕周尚小，胎儿存活性小，应以母体为重，可考虑引产。,终止妊娠的方式选择,新生儿狼疮,SLE患者妊娠还需关注的另一个问题是新生儿狼疮。 新生儿狼疮可表现为面部蝶形红斑，血液系统异常及心脏传导阻滞。 发生机制一般认为是由于母亲体内抗SSA抗体或抗SSB抗体通过胎盘进入胎儿体内导致的系统损害。 在妊娠16-24周进行胎儿心脏超声检查早期发现心脏结构异常以及监测PR间隔有助于早期发现和早期治疗。,颊部红斑 盘状或环状皮损,新生儿狼疮综合征-皮损,新生儿狼疮综合征,HR50-55bpm,b受体激动剂,特布他林2.5-7.5mg,q4-6h,Max 30mg/d 沙丁胺醇10mg q8h,Max 40mg/d,评价,一般能够增加HR5-10bpm,副作用：颤抖、心悸、出汗 多可耐受逐渐适应 合并糖尿病、高血压、甲亢、癫痫史 快速心律失常的母亲应禁用,RA与妊娠,02,RA与妊娠的关系：部分RA患者在妊娠期间病情改善，甚至出现缓解。 在妊娠期，大约75%RA患者出现临床症状缓解，缓解开始于妊娠最初的3-6个月。 妊娠对于病情的缓解作用甚至强于一些药物。 90妊娠期间病情缓解的患者分娩后数周至数月内复发，复发与哺乳和恢复月经无关，多数同时伴随有类风湿因子效价升高。 妊娠可以影响RA病情的活动度，但是不能够改变疾病的进程。,发病率方面的研究表明在妊娠前3个月及分娩后发生RA的危险性增加。多产可能成为疾病严重性的危险因素。生育3次以上的经产妇发生严重RA的危险性增加近5倍。,发病率,妊娠期RA病情改善机制,激素水平：妊娠期间糖皮质激素、雌二醇、黄体酮均增高，其中糖皮质激素可以通过抑制IL-1、IL-6、TNF-等细胞因子发挥抗炎及免疫抑制等发挥缓解关节炎症的作用。但妊娠期间增高的雌二醇和黄体酮是否也与病情缓解相关尚缺乏依据。 免疫系统：表现为向TH2的偏移，从而抑制了以TH1为主的RA自身免疫应答。关节区致炎因子可以被抑制或下调，从而使病情缓解。,RA对妊娠的影响,RA对妊娠的影响包括两方面，一方面来自于疾病本身，另一方面来自于治疗药物。 目前尚无研究表明RA患者疾病本身对受孕率有影响。 RA疾病本身对妊娠期及分娩的影响方面，2002年美国35个州的RA合并妊娠的分析提示妊娠合并RA的患者在平均住院日、合并妊娠高血压、胎膜早破、胎儿生长受限、被迫行剖宫产术等方面比例较正常对照较组高，差异有统计学意义。同年另一个研究RA患者妊娠并未增加胎儿畸形率及流产率，但早产、先兆子痫、低体重儿比例增加，新生儿住院时间较长。 因此对妊娠合并RA的患者要注意做好胎儿生长情况的监测，预防母亲的高血压及早产。,APS与妊娠,03,APS是一种以血小板减少、血栓形成、异常妊娠及抗磷脂抗体阳性为主要表现的自身免疫性疾病。 包括原发性及继发性，常见继发于SLE。 抗磷脂抗体的存在可在任何阶段导致妊娠失败。如妊娠10周及以内不明原因的出现胎儿死亡，妊娠34周或以内因严重子痫或先兆子痫或胎盘功能不全引起的早产，或三次及以上不明原因的连续自发流产等。 患者导致异常妊娠发生的机制可能包括抗磷脂抗体造成的高凝状态使胎盘血栓形成以及补体激活。,APS患者妊娠管理,患者妊娠管理是风湿专科医师的一个挑战，应严格掌控风险，正确评估以指导患者选择合适时机计划妊娠。 以下措施有助于防止病态妊娠的发生: 如果患者既往无异常妊娠或血栓史，建议妊娠后服用小剂量阿司匹林 既往有血栓病史者，妊娠前期应用华法林抗凝，妊娠后期改用肝素治疗至分娩 既往有异常妊娠史患者妊娠期建议阿司匹林联合肝素治疗,合并APS者妊娠处理建议,小剂量：75mg/d 妊娠前即开始服用 预产期前3周停止服用 产后立即使用 终生服用,阿司匹林使用要点,确诊妊娠，立即使用 分娩前4周停用低分子肝素，改用普通肝素 普通肝素一直使用到分娩或剖宫产术前8小时 分娩后或术后12小时恢复肝素使用，直至分娩后6周 需终生抗凝者恢复华法林使用 普通肝素具有阻断补体激活的作用,因此有抗炎作用 有发生肝素相关性血小板减少的风险 剂量：普通肝素：5000U，bid,皮下注射 低分子肝素：5000U，qd，皮下注射,肝素使用要点,半衰期长，为普通肝素（t1/2=1h）的两倍 使用方便，1天1次 不需要检测INR 妊娠骨质疏松发生率低 肝素相关性血小板减少发生率低,低分子肝素的优势,其他风湿病和妊娠,除上述SLE、RS以及与妊娠关系密切的APS外，常见的风湿性疾病还包括干燥综合征、炎性肌病、硬皮病、系统性血管炎及脊柱关节病等，目前认为这些患者的生育能力一般不会受疾病影响。但临床医师应向患者强调治疗用药可能造成异常妊娠，所有患者均应在专科医师指导下计划妊娠，特别是处于疾病活动期，患者应避免意外妊娠。,非甾体消炎药 糖皮质激素 免疫抑制剂 生物制剂,风湿病治疗用药：留、悦,非甾体消炎药,根据FDA分类，非甾类药物多为C级，可能使流产、胎儿心脏缺陷及唇腭裂发生率增加，建议避免使用。所有非甾类药物在妊娠最后3个月为D级，不能使用。,糖皮质激素,泼尼松及甲泼尼龙为B级，可透过胎盘屏障，但胎盘产生的11-脱氢酶可使其灭活，建议小剂量应用时是安全的。地塞米松可通过胎盘屏障而不能被11-脱氢酶灭活，属于C级，但可用于促进胎肺成熟。 糖皮质激素对母体的影响是可以加重妊娠高血压和糖尿病，促使胎膜早破。对胎儿的影响可能有宫内发育迟缓。,免疫抑制剂,甲氨蝶呤及来氟米特为X级，妊娠期禁用，可导致母体流产和胎儿上额裂、脑积水等异常。 硫唑嘌呤、环磷酰胺、金制剂以及青霉胺均为D级，FDA建议妊娠前3个月停用环磷酰胺，而硫唑嘌呤经医师权衡利大于弊后可以考虑应用。 羟氯喹为C级，FDA建议为妊娠期首选用药。 环孢素为C级，无研究证实增加畸形，可考虑使用。 柳氮磺吡啶为B级，有2份研究提示可能增加畸形，其他研究则无影响，因此理论上在妊娠前及妊娠期是安全的，建议用药时同时补充叶酸及维生素。,生物制剂,TNF-拮抗剂、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木均归为FDA中B级药物。依那西普、英夫利昔单抗的动物研究均未发现母体毒性、胚胎毒性及致畸性。阿达木由于缺乏相关动物模型，尚无研究资料。 国外多数观察性研究表明，妊娠患者接受TNF-拮抗剂后，其正常分娩