糖尿病治疗早期的联合用药.ppt

糖尿病治疗早期的 联合用药,苏州大学附属第一人民医院内分泌科 成兴波,2型糖尿病的预防2007,面临的问题 心血管疾病流行病学的结果 预防的可行性举措 生活方式的干预可以预防2型糖尿病 预防与干预指南 筛查和预防措施的实施 药物对于糖尿病及心血管疾病的预防未来,非洲 1 7 million (2.5) 2 15 million (3),西太平洋地区 1 43 million (3) 2 76 million (4),东南亚 1 39 million (5.5) 2 82 million (7.5),北美洲 1 23 million (8) 2 36 million (10),欧洲 1 48 million (8) 2 59 million (9),中东地区 1 19 million (7) 2 39 million (8),南美洲 1 14 million (5.5) 2 26 million (7),糖尿病患病率持续增加,总体 1 194 million (5) 2 333 million (6),1: Prevalence in 2003 (%) 2: Prevalence in 2025 (%),IDF Diabetes Atlas. .,糖尿病流行病学调查: 20032025国际项目(百万),25.0 39.7 59%,10.4 19.7 88%,38.2 44.2 16%,1.1 1.7 59%,13.6 26.9 98%,全世界 2003 = 189 million 2025 = 324 million 增加 72%,81.8 156.1 91%,18.2 35.9 97%,Zimmet P et al., Nature 414 (2001) 782,近50未被诊断,北美洲 1 20 million (7) 2 30 million (8),非洲 1 21 million (7) 2 39 million (7),欧洲 1 63 million (10) 2 71 million (11),西太平洋地区 1 79 million (6) 2 120 million (7),中东地区 1 19 million (7) 2 37 million (7.5),南美洲 1 19 million (7) 2 30 million (8),东南亚 1 93 million (13) 2 146 million (13.5),糖尿病前期的患病率持续增加,1: Prevalence in 2003 (%) 2: Prevalence in 2025 (%),IDF Diabetes Atlas. .,总数 1 314 million (8) 2 472 million (9),糖尿病前期: 美国糖尿病协会（ADA）,目前认为空腹血糖受损(IFG)和/或糖耐量异常（IGT）的患者处于“糖尿病前期”，提示这些患者发生糖尿病的危险相对较高。 IFG和IGT（非妊娠状态）本身并不构成具体的临床疾病，但是今后发生糖尿病和心血管疾病的风险已明显增加。,Diabetes Care, 2006, S43,IFG 和IGT,IFG:空腹血糖受损 空腹血糖 ADA 1997， WHO 6.1 mmol/l ( 110 mg/dl) 或 ADA 2003 5.6 mmol/l ( 100 mg/dl) 且未患糖尿病 IGT: 糖耐量异常 糖负荷后2小时血糖 (口服75 g葡萄糖) 7.8 mmol/l ( 140 mg/dl) 且未患糖尿病,IFG与IGT 的区别 两种不同的糖尿病前期状态,单纯IFG 肝脏胰岛素抵抗 基础胰岛素分泌受损 第一相胰岛素释放受损 甘油三酯升高 游离脂肪酸升高 单纯IGT 外周胰岛素抵抗 第一相胰岛素释放受损 第二相胰岛素释放受损 IFG与IGT合并出现将造成更严重的代谢紊乱,DECODE 研究,欧洲流行病学研究的荟萃分析 来自欧洲糖尿病流行病学研究组 (1998 ) 流行病学研究的指标 空腹血糖以及口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 后的2小时血糖 现有的心血管病死亡率 接近40 000 名男性和女性患者 超过20篇文献,患病率: 糖尿病前期 DECODE 研究,The DECODE group Diabetes Care 2003,患病率: 糖尿病前期 DECODE 研究,The DECODE group Diabetes Care 2003,男 女 男 女 男 女 男 女 男 女 男 女 3039 4049 5059 6069 7079 8089 年龄,小结 糖尿病前期的患病率,糖尿病前期的患病率: 10%30% 糖尿病前期的患病率随年龄增加而升高 60岁以前男性的患病率高于女性 单纯IGT的发生几率随年龄而升高的趋势较单纯IFG更明显 是否需要进行餐后血糖“点”筛查，以便及时发现单纯的餐后高血糖患者?,糖尿病前期的 糖尿病并发症,糖尿病 心血管疾病死亡率 周围动脉疾病 视网膜病变 肾病 周围神经病变 自主神经病变,糖尿病的发生率,Vaccaro Diabetes C 1999, De Vegt JAMA 2001, Gabir Diabetes C 2000, Shaw Diabetes C 1999,* IFG: 空腹血糖 6.1 mmol/l,糖尿病前期并发症 1: 糖尿病(DM),小结 糖尿病发生率,5 年内 20%30% 的 IGT 或IFG ( 6.1 mmol/l) 患者将进展为糖尿病 同时合并IGT 和IFG的患者进展为糖尿病的几率加倍,糖尿病前期并发症 2: 心血管疾病(CVD)死亡率,CVD死亡率 DECODE 研究,4.6 6.1 7.0 空腹血糖 (mmol/l),11.1 10.3 7.8 6.3 5.3 餐后2小时血糖 (mmol/l),DECODE Diabetes Care 2003,增加的CVD死亡数量 DECODE 研究,0,10,20,30,40,50,糖尿病,IGT,正常,正常,IFG,糖尿病,增加的CVD 死亡人数,2 小时血糖,糖尿病前期,糖尿病,22 514人 增加的CVD死亡 46例糖尿病 65例糖尿病前期 49例单纯IGT,空腹血糖,DECODE Arch Int Med 2001,IGT可预测CVD死亡率 对不进展为糖尿病的患者亦然 FINMONICA 2620 人， 4564 岁,Qiao Diabetes Care 2003,*经校正年龄和性别的危险比,IFG可预测CVD死亡率 但仅对进展为糖尿病的患者适用 霍伦研究,Rijkelijkhuyizen EASD 2006,*经校正年龄和性别的危险比,小结 心脑血管疾病,IGT:对CVD的预测力较IFG更强 CVD死亡率增加 见于IGT患者 (超过糖尿病患者)， 在IFG患者中较低 CVD死亡率 在IGT患者，与是否进展为糖尿病无关 在IFG患者，仅对进展为糖尿病者有预测作用,糖尿病前期并发症 3: 周围血管疾病(PVD),PVD发生率 印度， 霍伦 (荷兰)， AusDiab ( 20 岁， 5074 岁， 25 岁),Premalatha Diabetes Care 2000, Beks Diabetologia 1995, Tapp Diab Med 2003,*ABI: 踝臂指数,随访6年PVD的发生率 法国 D.E.S.I.R. 研究,Tapp Diab Med 2003,小结 周围血管疾病,研究较少 PVD 的发生率 IFG 和IGT患者与血糖正常人群相近 一旦诊断为糖尿病，PVD并发症似乎会很快发生,糖尿病前期并发症4: 视网膜病变,Gabir Diabetes Care 2000,视网膜病变的患病率* 5023例印第安比马人,*视网膜病变:出血、微小动脉夹层、增生性视网膜病变,视网膜病变的患病率 AusDiab， n=2177， 25 岁,Tapp Diabetes Care 2003,随访9年中视网膜病变的发生率 霍伦研究 n=233， 5074岁，随访 9.4年,van Lieden Arch Opthalmol 2003,小结 视网膜病变,IGT/IFG 患者视网膜病变发生率较高 见于印第安比马人 但未见于澳大利亚人 与餐后2小时血糖相比，空腹血糖与视网膜病变的相关性是否更强? 为什么在糖尿病前期视网膜病变发生率的升高无统计学意义(霍伦研究) ? 检验效能不够,糖尿病前期并发症 5: 肾 病,Gabir Diabetes Care 2000,肾病患病率* 5023例印第安比马人,*视网膜病变:出血、微小动脉夹层、增生性视网膜病变,肾病发生率 Framingham心脏研究,Fox Diabetes Care 2005,胰岛素敏感 胰岛素抵抗,% 肾小球滤过率(GFR) 60 ml/min 肾脏疾病饮食修正(MDRD) ,0,5,10,15,20,正常,正常,IFG/IGT,新发糖尿病,已知糖尿病,IFG/IGT,趋势P 值 0.001,小结 肾 病,研究极少 IFG 和IGT与以下状况有关 患有肾病 发生肾病,糖尿病前期并发症 6: 周围神经病变,周围神经功能 Malm,48岁男性 基线时两次检测出IGT 随访13年 分为 持续性 IGT (n=51)， 1215年 从 IGT进展为糖尿病 (n=35) 与血糖始终正常的男性进行比较 (n=62),Eriksson Diab Med 1994,小结 周围神经病变,对糖尿病前期的研究很少 IGT 根据试验可以看出其对神经功能有一定的影响 在进展为糖尿病的患者中影响比较明显 没有发现有关IFG的研究,糖尿病前期并发症 7: 自主神经病变,小结 自主神经病变,有关糖尿病前期的研究较少 IGT 和IFG 看似对自主神经功能具有一定影响,Unwin N, et al. Diabet Med 2002;19:70823.,各种糖尿病前期状态进展为糖尿病百分率,IFG or NGT,IGT and IFG,IGT,IFG,0 20 40 60 80,糖尿病前期与进展为糖尿病的风险相关,对糖尿病前期的长期控制,正常血糖,糖尿病前期,2型糖尿病,一线治疗:生活方式干预,Met, Acarbose, Rosi,CVD,Acarbose,Met Acarbose,芬兰糖尿病预防研究: 未发展为糖尿病的累积概率,Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.,干预组,对照组,Study Year,未发展为糖尿病的累积概率,高风险人群 总例数. 507 471 374 167 53 27,0 1 2 3 4 5 6,p .001,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,芬兰糖尿病预防研究:随诊期间糖尿病发病率,生活方式干预,针对特异性目标进行强化生活方式干预: 体重减少: 7% 膳食中脂肪含量: 脂肪所占每日热量摄入比1/3,糖尿病前期的药物干预,糖尿病前期的需要进行药物干预: 单纯IGT:2hr餐后9.5mmol/L 混合型：空腹6.1mmol/L; 2hr餐后8.5mmol/L,321例IGT ,男性179例, 女性142例， 年龄 25 岁 按1985年WHO标准诊断IGT， 随机分组,对照组 饮食控制+运动锻炼 阿卡波糖 二甲双胍,常规教育,个体化方案 饮食控制 运动锻炼,阿卡波糖 50mg t.i.d 饮食控制 运动锻炼,二甲双胍 250mg t.i.d饮食控制 运动锻炼,杨文英 等 中华内分泌代谢杂志 2001,Jun17(3)131-4,阿卡波糖和二甲双胍干预IGT 3年多中心前瞻性研究,各组IGT 人群糖尿病年发病率,杨文英等.中国内分泌代谢杂志 2001，17：131,阿卡波糖干预IGT研究,Pan Changyu et al,阿卡波糖干预IGT研究结果,Pan Cy, et al. Diab Res 61(9):183-190,P=0.0001; 95%CI (-26.4, -12.0);,Isolated fasting DM,Isolated post-challenge diabetes,Combined DM,华人糖尿病特点餐后血糖高为主,上海社区调查资料,具有药物分餐作用的降糖药,空肠,回肠,空肠,回肠,未服用阿卡波糖,服用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,*,p0.05,8.4,6.8,HbA1c,治疗前,治疗后,6个月,阿卡波糖尤其适合使用于中国人,摄入碳水化合物热卡/总热卡50%患者疗效最好 HbA1c 降低1.5-2%,Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646,糖尿病治疗的联合用药,阿卡波糖与胰岛素的联合使用,一、两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 10Am左右小量加餐或加用糖苷酶抑制剂 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制量 引起血糖波动和午餐后高血糖（NPH不能覆盖） 午餐时口服药 糖苷酶抑制剂 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 加用糖苷酶抑制剂 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖，后半夜 NPH不足导致清晨FPG控制不满意 调整预混比例或加用糖苷酶抑制剂,阿卡波糖与胰岛素强化的联合使用,二、四次注射 R R R NPH 睡前,配合糖苷酶抑制剂 防止胰岛素剂量过大/弥补胰岛素剂量不足,阿卡波糖与胰岛素的联合使用,三、超长效胰岛素一天一次 优点：补充基础胰岛素，干预空腹血糖疗效显著，发生低血糖机会减少 缺点：不能控制由于进餐引起的血糖波动和高血糖 机会：使用糖苷酶抑制剂拜唐苹延缓食物中碳水化合物的吸收，降低由于进餐引起的餐后高血糖和血糖波动,小结：阿卡波糖与胰岛素联合使用的优势,优化胰岛素分泌模式，优化降糖疗效 餐后高血糖、餐前低血糖 夜间低血糖、清晨高血糖 阿卡波糖降低心血管事件发病危险的双重收益 起到“节约胰岛素分泌”的作用 对体重影响不明显,拜唐苹与瑞格列奈联合使用,血糖(mg/dl),胰岛素分泌AUC(小时 x pmol/L),Rosak C, et al.Diabetes Nutr Metab. 2004 Jun;17(3):137-42.,P0.001,P0.001,拜唐苹用于SU控制不满意的患者,Costa B et al., Diab Res 38: 33-40,HbA1c 变化(%),餐后1小时 血糖水平 (mg/dL),10,10,0,20,30,40,p 001, 0.3, 1.1,p 0.01,饮食 + SU + 安慰剂,饮食 + SU + 拜唐苹,0,0.5,0.5,1.0,饮食 + SU + 安慰剂,饮食 + SU + 拜唐苹, 23.4, 41.4,n = 65 2型糖尿病; 磺脲剂量10 mg/日血糖控制不满意 基线值: A 安慰剂组 HbA1c 9.0 8.8 % 2小时血糖 214 223 mg/dL 时间: 6 月 拜唐苹剂量 第一月: 3 x 50 mg 第2-6月: 3 x 100 mg 磺脲类药物维持不变 如平均 14.3 mg,Chiasson JL et al., Ann Intern Med. 1994; 121: 928-35,加拿大