B受体阻滞剂的临床实践.ppt

,重要地位,严重不足 ,？,！,有 关 基 础,肾上腺髓质-肾上腺素 交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素 多巴胺,交感神经介质及相应受体,人类心脏肾上腺素能受体调节的 生物学反应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,器官 主要受体 生理学效应 心肌 1 2 刺激收缩，加快心率 支气管平滑肌 2 支气管扩张 血管平滑肌 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管扩张 1 血管扩张（冠状动脉） 生殖泌尿道平滑肌 1 平滑肌收缩 2 平滑肌松弛 血小板 2 聚集 脂肪组织 2 抑制脂肪分解 2 1 刺激脂肪分解,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,部分-阻滞剂的药理学特性,-阻滞剂降低死亡率的可能机制,减慢心率 降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积,-阻滞剂在心血管事件链的每个阶段 都能发挥有效的治疗作用,危险因素,动脉粥样硬 化和LVH,心梗,心肌重塑,左室扩张,CHF,心脏疾病 终末期,死亡,MAPHY UKPDS,ISIS 1 BHAT ect.,CAPRICON,MERIT-HF CIBIS,COPERNICUS,b-阻滞剂在心血管疾病中的应用,冠心病、心肌缺血 慢性收缩性心力衰竭 高血压 心律失常-室上性、室性 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 夹层动脉瘤 洋地黄中毒 QT延长综合症 二尖瓣狭窄并快速房颤,高血压 早期已有SNS激活,原发性高血压交感活性增加,中枢交感活性输出增加 总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感张力增加 神经元去甲肾上腺素重新摄取降低 左心室肥厚程度与心脏交感活性相关 血管紧张素-II 浓度不增加,研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于 肾素血管紧张素系统激活,Slaich MP Hypertension 2004;43:169,康忻高血压治疗的一线药物,JNC 7/ESC/中国高血压指南: 首选六大类降压药物,高血压治疗指南中b阻滞剂适应证,冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防） 慢性稳定性收缩性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 焦虑等精神压力增加者 偏头痛：缓解率高达60-80% 术前高血压,-阻滞剂降压的最佳人群,全部患者必需 长期应用-阻滞剂,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,慢性、稳定性 冠心病,ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗 （2002年版，推荐水平“Class I”）,阿斯匹林（无禁忌证者） -阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者 降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 100mg/dl） 硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作 钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者,-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病指南 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项,禁忌证：肺水肿、支气管哮喘、低血压(收缩压90 mmHg)、 严重窦性心动过缓或二、三度AVB等 剂量个体化，小剂量开始，依症状、心率和血压情况随时 调整，逐步增至满意疗效 一般使心率减慢到50-60次/分，中等量运动心率增加不超过 20次/分,b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项,尽量避免应用有内在交感活性的b阻滞剂 长期应用b阻滞剂不能突然停药 注意避免发生低血糖反应，因为b阻滞剂掩盖低血糖症状、 延缓血糖的回升 变异型心绞痛不宜应用,UA/NSTEMI 指南如何使用-阻滞剂 （ACC/AHA 2002）,若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用( I类推荐 ) 高危患者以及持续胸痛的患者， -阻滞剂先静脉注射再继以口服 中、低危患者口服给予-阻滞剂 休息时的目标心率为5060bpm，除非发生限制性副作用,NSTEMI ACS 应尽早开始应用 -阻滞剂 ( I B ) 急性期后全部病人均应接受 -阻滞剂 ( I A ) 目标心率：50-60次/分,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,STEMI -阻滞剂治疗 （ACC/AHA Guidelines 2004）, 无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗 不论是否同时接受溶栓治疗或直接 PCI 治疗 （I类推荐、A级证据） 除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、 再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有 STEMI 后的患者都应该接受 -阻滞剂治疗。 这种治疗是无限期的。（ I 类推荐、 A级证据）,AMI: 口服 -阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者(I A） i.v. -阻滞剂亦可应用（I B） MI后长期预防： 口服 -阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者( I A ） 无限期使用。可改善生存率、防止再梗、猝死 效益可见于并用再灌注治疗、ACE-I者 高危病人受益更大： 大的、前壁梗死；糖尿病、心梗后缺血、迟发室律失常、 Q波与非Q波心梗、老年人 下列情况效益大于危险： I 型糖尿病、COPD、严重外周血管病、PR间期达0.24秒,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,-阻滞剂与心肌梗死,二级预防： -阻滞剂的受益人群 （ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治疗的患者 病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者 所有各种年龄组的患者 高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、 未接受再灌注治疗的患者 已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长 期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。,心肌梗死后的二级预防 -阻滞剂治疗（ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,-受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死患者 心肌梗死后患者 相对禁忌证患者也应积极考虑使用 因为得益超过危险 冠心病二级预防,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证 （ACC/AHA Guidelines 2004）,现有证据提示： -阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者。 上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,阻滞剂开拓了心力衰竭 生物学治疗的新纪元,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。,新 理 念,b阻滞剂治疗CHF可能机制,防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心 防止或减轻心室重塑 抗心律失常作用 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 上调心肌b受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药 的反应,n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),b 阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 (Brophy JM et al. Ann Intern Med 2001),慢性心衰的治疗目标,慢性心衰,治疗原发病,缓解症状,减缓进展,预防猝死,逆转心室重构,受体阻滞剂的独特之处,-受体阻滞剂慢性心衰 的一 线治疗,改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分级和生活质量 预防猝死,Endorsed by ESC, AHA, ACC,II, B-受体阻滞剂: 所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰,降压治疗 改善心肌缺血 抗心律失常,无症状性心衰 症状性心衰 猝死,慢性心衰治疗中经证实的三种-受体阻滞剂 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛,并非所有-受体阻滞剂 !,b阻滞剂治疗CHF的要点,慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能-III级，LVEF40%，病情稳定者,均必须应用B阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受 应告知患者：症状改善常在治疗23个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药 b阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，也不能用于难治性 心力衰竭需静脉给药者,b阻滞剂治疗CHF的要点,NYHA心功能级，需病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留、体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用 在ACEI和利尿剂应用基础上加用B阻滞剂，地高辛亦可应用 b阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率60bpm）,二度及二度以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器），明显液体潴留,需大剂量利尿者,起始治疗前患者已无明显体液潴留，体重恒定，利尿剂已维持在 最合适剂量 b阻滞剂必须从小剂量开始（比索洛尔1.25mg/d等），24周剂量倍增 达到最大耐受剂量或目标剂量后长期维持，不按照患者的 治疗反应来确定剂量,b阻滞剂治疗CHF的要点,b阻滞剂的起始和维持治疗,何时开始治疗 ?,如何开始治疗 ? 如何维持用药 ?,为什么?,误区?,应用于何种病人?,受体阻滞剂在慢性心(CHF)中的应用,心理社会应激为触发因素,猝 死,静息心率 冠心病病残率、死亡率的强预测因素, 静息心率增快与心血管病死亡率和病残率成正相 关,独立于动脉粥样硬化其他危险因素。 静息心率80-85bpm是正常和异常心率的分割水平 心率80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂,-阻 滞剂有保护作用。 大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素 的一个“marker”，而且可导致额外的心血管系统的 损害。 应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参 数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。,Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945,应激事件 防御反应,1.导致迷走抑制 2. 增加交感张力 (中枢神经系统、心脏),b1,增加猝死发生的危险性,降低心脏电稳定性,心率 收缩力 收缩压 缺血发生,Wikstrand 17:165A,猝死(ESC 2004 -阻滞剂专家共识),疾病 指征 类别 证据水平 AMI 一级预防 I A AMI后 一级预防 I A 心衰 一级、二级预防 I A 扩张性心肌病 一级、二级预防 I A 长QT综合征 一级预防 I B,-阻滞剂的作用机制, 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构,降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和 RAS 间的相互作用: 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常 ) 提高心室颤动阈 降低猝死,心 律 失 常, 室上性心律失常 I 窦速、房速、房扑（控制室率） 房颤 预防（AMI 后、手术后、复律后等） I A 慢性控制室率 I B 急性控制室率 I A 转复窦律 IIa B 室律失常 交感激活、应激、AMI、围术期、心衰等诱发 I A 各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效 I A,心律失常 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,糖 尿 病,这类人群常常不用或少用受体阻滞剂 实际上糖尿病患者应用受体阻滞剂 受益更大,对II型糖尿病的顾虑,治疗II型糖尿病时对使用 受体阻滞剂的顾虑,是否增加严重低血糖的危险性 是否需要增加胰岛素的剂量 是否会加重外周循环恶化,选择性1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险,1型和2型糖尿病患者死亡原因,Sawicki PT J Intern Med 1998;243:49,随访期间死亡原因,1型糖尿病患者伴糖尿病肾病(%),2型糖尿病患者 (%),心血管事件 52 46,脑血管事件 18 15,败血症 9 11,恶性肿瘤 0 8,低血糖血症 6 0,其他 15 20,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al. 29 69,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et al. 49 56,BHAT研究 25 35,Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in hypertensives n=1235 随访35周 均与ACE-I或ARB合用 Carvedilol 6.25 25 mg bid 平均17.5mg bid(35mg/日) Metoprolol tartrate 50 200 mg bid 平均128mg bid(256mg/日) 一级终点: 治疗5个月时平均 HbA1c C组较好 二组有显著差别: 0.13% (95%CI 0.220.04, p=0.004) 二级终点 : 胰岛素抗性改善以C 组较好 新发微量白蛋白尿以M 组较多 副作用: 二组相似 心动过缓发生率以 M 组较多 Dr.Thomas Giles 评论: 阻滞剂可安全地用于糖尿病患者 二组剂量无可比性: M 组心率较慢 AHA 2004,GEMINI trial,围 手 术 期 的 使用,围手术期使用-阻滞剂的临床问题,Which - 高度选择性的1-受体阻滞剂 - 中枢2-受体激动剂 Which - 高危病人（非心血管术者/心血管术者） - 麻醉插管的病人 Which 术前/术中/术后,JAMA,2002; 287: 1435-1444,围手术期使用-阻滞剂的高危对象,缺血性心脏病 心肌梗死、心绞痛、运动试验阳性、舌下含服硝 甘油、ECG Q 波、PCI、CABG等病史 脑血管病 TIA、卒中发作病史 需胰岛素治疗的糖尿病 慢性肾功能不全（血肌酐2.0mg/Dl, 177mol/L） 外科高风险手术（腹膜内动脉等手术）,JAMA,2002; 287: 1435-1444,围手术期如何使用-阻滞剂,术前 - 没有长期服用1-受体阻滞剂 术前数天或术周口服美托洛尔50-100mg/天, 将静息心率逐渐控制在55-65次/分或50-60次/分 - 已经长期口服1-受体阻滞剂 继续服药，必要时调整剂量使心率达到靶目标,JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,围手术期如何使用-阻滞剂,术中 - 无论是否长期服用1-受体阻滞剂 麻醉前30：HR 55次/分, SBP 100mmHg， 无心功能不全，III AVB，支气管哮喘 用法： 缓慢静推5mg 美托洛尔(5min)观察 (5min) 各指标不变再静推5mg (5min)美托洛尔 心率： 达靶心率 JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,围手术期如何使用-阻滞剂,术后 - 若病人不能口服药物 血液动力学稳定: 每天2次静脉注射5-10mg美托洛尔心率达标 血动学不稳定: 可用艾司洛尔, 500g/kg(1min) 50-200g/kg/min持续静点心率达标 - 若病人可用口服药物 无长期用药指征者：住院期间或最长1个月口服治疗， 剂量递减直至停药。 有长期用药指征者：按照目标心率调整剂量持续治疗。 JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,围手术期使用-受体阻滞剂：结论,围手术期中预防性使用-受体阻滞剂能减少心肌缺血、 心肌梗死和总死亡率，冠心病和高危患者效果尤其明显 择期手术的高危患者，术前应尽早使用-受体阻滞剂 调整剂量使静息心率维持在5060次/分 术中如有需要，应在诱导麻醉前静脉给药，控制心率 术后继续使用至少7天至1月（不能口服者应静脉给药） 只要没有禁忌证，冠心病患者应无限期使用-受体阻滞剂,-受体阻滞剂临床使用的误区？,不同疾病治疗策略是否相同（AMI、CHF）？ 种族差异，还是个体差异？ 使用剂量是否充分？ 如何看待用药后的血压、心率变化？ 是否与药物剂量呈线性相关？ 如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？,心梗后用-阻滞剂的安全问题,问题 观点 急性期 主要考虑威胁生命的严重副作用，安全性良好 长期用 须考虑各种副作用，实行个体化治疗 考虑改善生存率的可能得益 选用在临床试验中证实有效的1-阻滞剂 禁忌证 由于得益风险比合理，相对禁忌证趋向于放宽 老年、糖尿病、心力衰竭患者绝对得益更多 哮喘病史、一般COPD属于相对禁忌证 仍然存在绝对禁忌证 ！,AMI后-阻滞剂相对禁忌证的新认识,MI后-阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌证中多数患者属于能够从-阻滞剂治疗中得益最多的人群（例如老年、糖尿