周权药物治疗管理服务——医院药师的主战场概要.ppt

药物治疗管理服务 医院药师的主战场,浙江大学医学院附属二院药剂科 周权，颜小锋 办公电话全天候电话电子邮件：zhouquan142602,何为“药物治疗学”？,Pharmacotherapeutics，是研究临床治疗实践中合理用药策略的一门学科。着重研究两方面问题： 如何正确选用药品和制定给药方案? 如何正确使用药品?,What is Medication Therapy Management (MTM)?,MTM is a group of services designed to help patients get the most benefit from drug therapy. 药物治疗管理服务Medication Therapy Management Service (MTMS).,The Mission of MTMS: To assist patients with multiple chronic conditions with the management of drug therapy To reduce drug-related adverse events and improve overall patient outcomes,A sample conversation between a pharmacist and a nurse,Pharmacist: Did you know that our pharmacy is offering something called medication management services? Nurse: No, what is that? Pharmacist: We call it MTM. We actually sit down with patients like Mrs. who are taking 10 or more medications and have 4 or more disease states, and help resolve their drug problems. We help them manage side effects. We help them with cost savings and formulary issues, and things of that nature. If we are resolving these issues, they are going to stop calling your office. The patient will be feeling better and doing better.,MTMS include but are not limited to the following, according to the individual needs of the patient:,a. Performing or obtaining necessary assessments of the patients health status; b. Formulating a medication treatment plan; c. Selecting, initiating, modifying, or administering medication therapy; d. Monitoring and evaluating the patients response to therapy, including safety and effectiveness; e. Performing a comprehensive medication review to identify, resolve, and prevent medication-related problems, including adverse drug events;,MTMS include but are not limited to the following, according to the individual needs of the patient:,f. Documenting the care delivered and communicating essential information to the patients other primary care providers; g. Providing verbal education and training designed to enhance patient understanding and appropriate use of his/her medications; h. Providing information, support services and resources designed to enhance patient adherence with his/her therapeutic regimens; i. Coordinating and integrating medication therapy management services within the broader health care-management services being provided to the patient.,药物治疗管理的最大卖点患者急需,多重疾病 多重用药 多科、多医、多院就诊 不依从性 该用药不用药，不该用药去用药，用了药又没有把药用好 患者愿意接受MTMS 医院药师从药品为中心要勇于转换到以药物治疗为中心。,案例,患者情况： 双侧颈动脉粥样斑块，颈动脉狭窄（74%） 77y 糖尿病 高血压 心绞痛 血脂：LDL 115mg/dl 前列腺增生 房颤射频消融术后 退休机关干部、经济条件可。 服用药物： D860+二甲双胍，血糖控制可。 非洛地平片1片bid，每晚100mg阿司匹林，间断性服用高特灵，消心痛片。 近来自感头晕、人不舒服,熟悉“药物治疗过程” 对于药师来说，非常重要,评估疗效和ADR。决定继续、调整或终止治疗方案,明确诊断,确定药物治疗目标,确定治疗方案，设置药物治疗监测计划,药物调配、启动药物治疗,药物治疗管理服务 药师首先应对诊断有一定了解,正确的诊断是在综合分析各种临床信息的基础上做出的，包括患者主诉、详细的病史、体格检查、实验室检查等。 直接与药物治疗方案制定有关; 要清楚患者当前存在的问题以及最重要的问题。,药物治疗管理服务 必须回答“该患者药物治疗的目标是什么”？,比如，高血压的治疗目标：不仅是严格控制血压，还要考虑危险因素及靶器官损害的预防及逆转。合并糖尿病患者：目标血压为小于130/80mmHg，而一般高血压患者降压目标应是140/90mmHg以下）。 高血压的危险度分层、分级管理,高血压分级,理想血压： 收缩压120mmHg 和舒张压80mmHg； 高血压前期： 正常血压：收缩压130，舒张压85。 正常高值：收缩压130139，舒张压85-89。 1级高血压（轻度）：收缩压140159，舒张压9099（帮助记忆：跨度为收缩压20mmHg，舒张压10mmHg）。亚组：临界高血压：收缩压140149，舒张压9094。 2级高血压（中度）：收缩压160179，舒张压100109。 3级高血压（重度）：收缩压180，舒张压110。 单纯收缩期高血压：收缩压140，舒张压90。,高血压的危险度分层,根据血压水平结合危险因素及合并的器官受损情况，分为低、中、高和极高危险组。治疗时不仅要考虑到降压，还要考虑危险因素及靶器官损害的预防及逆转。 危险因素包括：高血脂症（总胆固醇大于6.5mmol/（250mg/dl，LDL-C115mg/dl，HDL40mg/dl）、糖尿病、年龄55y男性或女性65y、收缩压和舒张压水平（分级）、肥胖、吸烟、心血管疾病家族史（俗称“5高1吸1早发”）。 靶器官损害及合并的临床疾病包括： 心脏疾病 脑血管疾病（脑卒中、短暂性脑缺血发作） 肾脏疾病（蛋白尿或血肌酐增高） 周围动脉疾病、高血压视网膜病变。 危险度分组 低度危险组：高血压一级，不伴有分层危险因素，治疗以改善生活方式为主，如6个月后无效，再给药物治疗。 中度危险组：高血压一级，伴1-2个分层危险因素或高血压二期不伴有或伴有不超过2个分层危险因素者。治疗除改善生活方式外，给予药物治疗。 高度危险组：高血压一至二级，伴至少3个分层危险因素者，必须药物治疗。 极高危险组：高血压三级或高血压一至二级，伴靶器官损害及相关的临床疾病者（包括糖尿病），必须尽快给予强化治疗。,注:其他危险因素包括年龄(男45岁,女55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖(BMI28 kg/m2)和早发缺血性心血管病家族史,血脂异常危险分层方案,药物治疗管理服务 必须回答“该患者药物治疗的目标是什么”？,2007年中国成人血脂异常防治指南治疗目标值,按照2007年指南的达标率仅为29%!且随着危险分层的增加,达标率呈下降趋势。,案例,患者男，61岁，阵发性胸痛1年，持续1小时。平时在上坡及快走时诱发，休息3-5分钟后好转，ECG正常，平板运动试验阳性（）。1小时前，患者胸痛持续1小时不缓解，吸烟史30年。冠心病家族史。LDL-C 112mg/dL 诊断：冠心病、急性心肌梗死（前壁）、血脂异常（混合型） 极高危患者（ACS,吸烟，男，61岁），血脂治疗目标：80mg/dl 调脂治疗：阿托伐他汀 20 mg Qn，一周后LDL-C 70 mg/dL(1.8mmol/L），6周、6月LDL为72mg/dl。,药物治疗管理服务 药师必须了解 “标准方案”，然后才是个体化选药,【案例】诊断：Hp阳性、胃溃疡。 【STG】首选方案是PPI或铋制剂克拉霉素阿莫西林的三联疗法。 【个体化治疗】目前症状表现？过去对青霉素类和大环内酯类抗生素是否过敏？以前是否接受过类似的治疗？是否有其他合并疾病或正在接受其他药物的治疗？是否享受医保或家庭经济情况？,药物治疗管理服务 了解标准治疗指南 （Standard Therapeutic Guideline）,Where are STGs？ 案例：高血压患者接受依那普利美托洛尔联合 ABCD法则：A或B C或D,药物治疗管理服务 开始治疗前要有用药教育,向患者提供必要的信息，指导用药，使患者成为药物治疗团队的一份子，要尽量保证药物治疗的依从性。 ,药物治疗管理服务 药师必须关注是否实施了 药物治疗监测计划,没有药物治疗监测计划，就不可能有预见性的管理措施。忽视这一点，会带来极大的医疗纠纷风险，特别是那些缺乏药物治疗监测后果严重的病例。 按照监测计划，及时评价临床、实验室数据来发现问题。 Case：如患者使用华法林治疗时，没有执行凝血谱检查以评估患者的临床效果及反应，造成患者大量出血, 甚至危及生命的不良事件。 Case：应用头孢哌酮/舒巴坦钠期间出现凝血功能障碍，没有想到是药物引起而续用药。 Case：应用某抗菌药期间出现血小板低下，未想到是药物引起，继续应用，造成颅内出血。,药物治疗监测 治疗药物监测 Pharmacotherapy Monitoring vs Therapeutic Drug Monitoring,案例：卡马西平的药物治疗监测计划 卡马西平的血药浓度监测； 观察有无共济失调症状； 有无皮下淤斑、出血点； 有无皮疹发生； 有无头痛、头晕、复视、视力模糊、眼球震颤等症状； 血常规监测等。,特别关注 “用药期间应注意随访检查”,例如，胺碘酮疗程中随访检查项目： (1)血压； (2)心电图，口服时应特别注意Q-T间期； (3)肝功能； (4)甲状腺功能（每36个月1次）； (5)肺功能、胸部X射线片或胸部CT扫描，一般每612个月1次； (6)眼科检查。,药物治疗管理服务 什么情况下需要调整？ 什么情况下结束治疗？ 什么情况下继续维持治疗？ 很多患者反映 “医生没跟我讲什么时候再来复诊”、 “没跟我讲这次配去的药品服完后还要继续服用”,药历唯一的好处？ 能促进药师对药物治疗过程的理解。,现诊断：右侧脑梗塞；风湿性心脏瓣膜病、快速型房颤；肺部感染 治疗目标：改善脑功能及脑循环；控制心律、改善心功能；控制肺部感染。 治疗方案：低分子肝素钙抗凝、蚓激酶降纤、胞二磷胆碱、舒血宁针改善脑循环、促进脑细胞代谢；以地高辛、单硝酸异山梨酯、氢氯噻嗪、螺内酯、美托洛尔联合控制快速型房颤和心功能不全；以华法林抗凝治疗；以阿莫西林克拉维酸钾静滴控制肺部感染。 药物治疗监测：地高辛血清浓度监测；凝血酶谱测定；体温、痰培养；心电监护；神经内科专科检查评估。 药物治疗效果评估： 头晕缓解、能下床活动，言语含糊好转、神内科专科情况改善； 体温恢复正常、咳痰减轻、痰培养阴性，血象基本正常，肺部感染控制； 凝血酶谱基本正常； 心电图达标 出院用药重点指导：华法林服用期间的饮食指导、告知ADR早期症状 住院期间整体用药合理性评估：能按照抗菌药指导原则应用抗菌药、抗菌药应用间隔、疗程合理；有有效的药物治疗监测措施。,药师应重视每一个 药物治疗管理案例,【案例1】化脓性鼻窦炎、怀孕6个月孕妇。耳鼻咽喉科大夫处方：地塞米松片（=D） 1.5mg qm4d，头孢克洛缓释片（=B） 0.375g bid6d，盐酸氨溴索片30mg tid6d。患者来咨询，并传达医生的咨询“问妊娠期间能否用”。 【处理】建议地塞米松改为泼尼松10mg qm。并快速填写“药师与医生联系单”，注明换药理由。结果采纳。有理有节。,药师是可以有所作为的。我非常敬仰这位医生！Open-minded,【化功大法知识点】,直接相关知识点： 化脓性鼻窦炎如何治疗？ 妊娠用药安全等级； 药动学服务：泼尼松经胎盘代谢为失活的11-酮衍生物，而地塞米松可不经代谢可进入胎儿体内。因此，治疗孕妇疾病可用泼尼松；治疗胎儿疾病，宜用地塞米松。 地塞米松与泼尼松如何切换等效剂量？抗炎活性：氢化可的松1，泼尼松4，甲泼尼龙5，地塞米松30。泼尼松5mg相当于地塞米松0.75mg。,潜在知识点： 是否需要减量停用激素？ 头孢克洛为什么有缓释剂型？ 糖皮质激素为什么qm给药？,对老年患者的药物治疗管理迫切需要,案例：98岁卧床鼻饲患者半月内3种ADR。,头孢哌酮/舒巴坦2g bid4d严重凝血功能紊乱。主管医生电话咨询药师。 唑吡坦唑吡坦阿普唑仑针尖样瞳孔 舒普深4d，换用头孢米诺12d肠道菌群失调,合理营养支持与ADR预防,营养不良和接受不含Vit K1的胃肠外营养的老年患者，在应用头孢哌酮之前推荐预防性使用Vit K1 。Vit K1日推荐量为70140 g。,ALITALO R, et al. Ann Clin Res, 1985, 17:116-119.,本例患者虽然静脉应用乐凡命和水乐维他针以营养支持，但水乐维他针中不含Vit K1 ，再加上为高龄卧床鼻饲，不能正常从食物中获取足够的Vit K1 ，因此凝血功能障碍风险增加。 维他利匹特含Vit K1 150 g)；肠内营养：能全力液（ 20 g/500 ml）、百普力（ 26.5 g/500 ml）。,从药物治疗管理中 理解和实践 药学服务的“3种功能”,(i) identifying potential and actual drug-related problems; (ii) resolving actual drug-related problems; (iii) preventing drug-related problems. 发现潜在的和实际存在的与药物有关的问题； 解决实际存在的用药问题； 防止潜在的、用药后可能发生的问题。,患者即将接受以下方案治疗。 皮肤科：斯皮仁诺(伊曲康唑)； 心内科：辛伐他汀、氨氯地平,【发现问题】 伊曲康唑是CYP3A4强抑制剂、辛伐他汀和氨氯地平是CYP3A4底物，会发生代谢性相互作用。引起辛伐他汀血药浓度，从而肌病风险。引起降压作用增加，潜在低血压危险。但这些配伍仍不算配伍禁忌。舒降之说明书中只是提及伊曲康唑和辛伐他汀避免使用，若要合用，除非利益大于风险。 辛伐他汀面临双重挑战（伊曲康唑的强抑制和氨氯地平的竞争性抑制）。,【解决问题】填写药师医生联系单，简要说明问题。若有可能，建议采取措施。 药师脑中的MTM： 换用基本不代谢的他汀(普伐他汀和瑞舒伐他汀) 换用经CYP2C9代谢的氟伐他汀； 换用特比萘芬； 暂时停止使用舒降之； 降低他汀剂量。,患者即将接受以下方案治疗。 皮肤科：斯皮仁诺(伊曲康唑)； 心内科：辛伐他汀、氨氯地平,患者即将接受以下方案治疗。 皮肤科：斯皮仁诺(伊曲康唑)； 心内科：辛伐他汀、氨氯地平,【防止问题】 Patient education告知肌病ADR早期症状，出现肌肉酸痛、乏力立即应就诊。定期监测CPK和ALT。 针对相应问题，向医生宣传相互作用知识。 有可能实现微机合理用药审查系统在线拦截或提示。,药师如何鉴别、理解、管理 药物相互作用？,临床实践表明，相互作用方面知识的掌握程度极大地影响临床药学工作的质量。,鉴别潜在相互作用，“未雨绸缪”,案例：科室：神经内科；诊断：脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。Rx：缬沙坦胶囊80mg qd，氯吡格雷片75mg qd，克拉霉素缓释片0.5g qd，帕罗西汀片20mg qd。 药师分析及建议： 临床诊断与适应证非常符合，克拉霉素缓释片qd应用很规范。 克拉霉素与氯吡格雷合用可导致后者疗效降低，因为克拉霉素强烈抑制氯吡格雷经CYP3A4代谢，而氯吡格雷经代谢激活后发挥抗血小板聚集作用。虽然不是配伍禁忌，但要有这个意识，做好用药教育。 可以换用其他针对G+菌、对CYP3A4代谢无抑制的抗菌药，例如阿奇霉素和头孢类。,药物治疗管理 避免一元论,小葱伴豆腐的哲学思辨？,药物治疗管理策略 避免知识盲点,案例：某兄弟医院药师认为氧氟沙星与茶碱合用不合理。理由是氧氟沙星能抑制茶碱代谢，会致茶碱中毒反应。 知识盲点：不了解氟喹诺酮类药物对CYP1A2抑制能力的差异。 举一反三：重视同类药品的合理选用。,药物治疗管理策略 要体现等级效应： 上策、中策、下策,药师首先要“耳聪”、“目明”； 心中要有“一杆称”； 出手要“稳”、“要为对方考虑”、只要不突破底线 何为90分？何为60分？ 钝刀与快刀？,药物治疗管理策略要体现等级效应： 上策、中策、下策,案例：98岁卧床鼻饲患者，肠道菌群失调引起腹泻，同时尿Rt示WBC + + + +。考虑导尿管相关的尿路感染。尿细菌培养和药敏试验示对莫西沙星敏感。 医嘱：莫西沙星片0.4 g qd。整肠生0.75 g tid，药用炭片0.9 g tid，黄连素0.3 g tid，均鼻饲给药。 分析：同时鼻饲莫西沙星可减低地衣芽孢杆菌的疗效，而同时鼻饲活性炭能使莫西沙星的吸收减少80%。 MTM上策：不建议用整肠生，改用聚克。 MTM中策：原医嘱用药不变，但合理安排给药时间（间隔23h鼻饲）。 MTM下策：严格执行现行医嘱。,药物治疗管理策略注重多路径,【临床案例】一个长期接受阿托伐他汀钙降脂治疗的高血脂患者，皮肤科诊断灰指甲，需要接受口服抗真菌治疗。医院里治疗灰指甲的口服药有伊曲康唑和特比萘芬。治疗高胆固醇血症的药物有氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞苏伐他汀钙。药师您如何处理这个治疗学问题？ MTM： 选用特比萘芬。理由：伊曲康唑是强CYP3A4抑制剂，能显著增加阿托伐他汀血浓，ADR风险增加；特比萘芬是强CYP2D6抑制剂，对其他肝药酶几乎无抑制作用。 询问阿托伐他汀用药剂量。若在10-80mg剂量范围的低端，仍可选用伊曲康唑，尽管代谢性相互作用发生。加强ADR自我监测即可。 暂时停用降脂药治疗，待灰指甲治疗结束后再进行，因为短期停用降脂治疗，并不显著降低长期疗效。 选用伊曲康唑治疗，但将阿托伐他汀换为另一种不经CYP3A4代谢的他汀，例如氟伐他汀（CYP2C9）、普伐他汀和瑞苏伐他汀基本不代谢。但该法实际可操作性不强。,临床实践中药师应“深入浅出”,“深”的体现：药师在审查处方适宜性时想到了很多知识点。多种角度思考，反复快速确认自己的思维是否存在误区？有没有陷入机械唯物主义？ “浅”的体现：最终得出的结论要客观，不要片面的孤立地看问题。要学会阅读医生的治疗思路。,高度决定视野，角度改变观念，尺度把握人生。,不同层次的药师,案例：临床诊断为CAP。处方含头孢曲松针2g以生理盐水稀释qd静滴、阿奇霉素片0.5g qd餐后 药师1：熟视无睹！ 药师2：处方不合理！大环内酯类（快速抑菌剂）与-内酰胺类（繁殖期杀菌剂）应避免配伍。 药师3：处方合理！按方调配。联合应用一些-内酰胺类和大环内酯类是CAP治疗指南中推荐措施之一 。大环内酯类对一些细菌的生物被膜有破坏作用，能促进-内酰胺类透过生物被膜，有利于发挥抗菌作用。 药师4：药师3用药教育（阿奇霉素应餐前1h或餐后2h服用）。,三种药师,案例：女性肾病综合症患者，处方速尿5%GS。药师三种处理方法： 药师A：熟视无睹； 药师B：认为速尿宜用NS稀释，不宜用 GS，认为处方不合理，填写药师医生联系单，要求改为NS； 药师C：肾病综合症患者NS慎用，因此即便有速尿不宜用GS稀释的顾虑，该处方仍合理。 药师仅仅做chemist？,三种药师,案例：临床诊断为咽炎。处方含兰索拉唑。 药师1：PPI怎能用于咽炎，临床诊断不符合适应证！抗议！ 药师2：熟视无睹 药师3（了解很多的治疗学进展）：美国反流性食管病指南中明确提及对于咽炎、咳嗽等临床症状，有时PPI可以作为经验性诊治措施。因此药师3不认为该处方有问题。,药师应注重PBL的学习方法,【案例】诊断：慢性胃炎。 雷贝拉唑10 mg bid 克拉霉素缓释片0.5g bid 呋喃唑酮100 mg bid 如何阅读这张处方？ 存在哪些知识点？ 有无值得推敲的地方？ 如何进行用药教育？,PBL Problem-based learning 以问题为基础的学习方法,1.是对Hp阳性的消化性溃疡的根除治疗，属于二线疗法。知识点：什么是一线疗法，什么是二线疗法。呋喃唑酮主要是考虑到Hp耐药问题。 2.克拉霉素缓释片用于Hp根除治疗，循证医学证据不足，尽管有少量的报道，但安全性和有效性尚待大规模随机对照试验证实； 3.雷贝拉唑说明书中提及qd用法，但国外有证据可以Bid用药，特别是晚上症状尤其明显的。 4.诊断太宽。慢性胃炎太笼统。 5. 呋喃唑酮尿液颜色问题，饮食注意问题，腹泻治疗药老药新用的解释，因为要促进依从性。 7. 克拉霉素缓释片何时给药？ 8.雷贝拉唑与其他PPI有什么区别？临床疗效差异、经济性？ 。,药师应注重PBL的学习方法,药师要学会在3秒内迅速判断是否合理，是否读懂处方。这就是PBL的学习方式。要学会默默与处方对话，快速的，从分析处方的合理性和不适宜性中找到乐趣，只有这样的药学人生，才是充实的。 若新同志和实习生在您旁边，您不妨将这张处方分析给他听，要有爱心，要无保留，要培养他们主动学习的兴趣。,药物治疗管理 “化功大法”，分解成若干小问题,案例：内分泌科医生咨询口服抗铜绿假单胞菌的抗菌药有什么？患者15岁、下呼吸道感染。 题目分解： 抗绿脓杆菌的药物？ 相应的口服制剂？ 是否适合15y患者？ 是否可能存在耐药性？ 药师处理：sorry，无合适的药物。还是打点滴吧。,药物治疗管理与时俱进,例如，药师要去关注 目前本院 菌对哪些抗菌药的耐药率较高？ 菌对哪些抗菌药的仍较敏感？ 本院临床分离细菌菌株分布情况？ 耐药形势的变化给药师带来巨大的挑战 大脑的知识储备要“磁盘碎片整理”了。,关注细菌对常见抗菌药的耐药情况*,不动杆菌 指导原则：首选氨苄西林/舒巴坦氨基糖苷类；次选头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类；可选碳青霉烯类、替卡西林/克拉维酸钾、哌拉西林/他唑巴坦 氟喹诺酮类：环丙沙星91%、左氧氟沙星80.1% 氨基糖苷类：丁卡61.9%、庆大65.8、妥布65% 头孢类：头孢噻肟89.7%、头孢他啶67.1%、头孢曲松78.8%、氨曲南96.7%、头孢吡肟86.5% 含酶抑制剂抗生素：头孢哌酮/舒巴坦9.2% 、哌拉西林/他唑巴坦86.8 、 替卡西林/克拉维酸钾83.5% 美罗培南77.6%（2003年8.0%）,关注细菌对常见抗菌药的耐药情况*,大肠埃希氏菌（20002007) 指导原则：首选广谱青霉素，头孢唑啉、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾；呋喃妥因。次选头孢二、三代、氨曲南；产ESBL菌株选头孢美唑或-内酰胺/酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）阿米卡星；可选碳青霉烯类 氟喹诺酮类：环丙沙星74.0%（不变）、左氧氟沙星74.9%（2000年33.3） 氨基糖苷类：丁卡9.7%、庆大65.6%、妥布46.7%（变化不大） 头孢类（较惨）：头孢噻肟63.7%（原25.9%）、头孢他啶46.2%（原5.5%）、头孢曲松63.6%（原20.0%）、氨曲南56.6%（原23.5%）、头孢吡肟53.2%（原10.3%） 亚胺培南0.6%（原0 %）、美罗培南1.5% 含酶抑制剂抗生素：头孢哌酮/舒巴坦4.2%、哌拉西林/他唑巴坦15.9、替卡西林/克拉维酸钾24.4%（基本不变）,药物治疗管理,脑重症监护患者，多药耐药Ab菌颅内感染 求救多粘菌素E 药师处理，建议，被采纳,药物治疗管理 多学科交叉，体现综合专业素质,例1：食物中的维生素K对华法令有影响吗？ 用药量从最初的1.5#增加到2#，还是达不到PT20”的要求。某医生说因为药物质量不好。制剂不纯，计量不够精准。我用牌的华法令。有这种事吗？ 多学科交叉：分子生物学、药物代谢学、生物药剂学和药代动力学、内科学、营养学 因素：患者的CYP2C9基因型、服药时间、