转化生长因子与早期妊娠关系的研究进展.ppt

,一 引言,转化生长因子-的结构及其 生物学特性,三 转化生长因子-的信号传导,转化生长因子与早期妊娠 及流产,五 结束语,妊娠中胎儿和母体间存在着复杂的免疫调控关系蜕膜及绒毛作为母体、胎儿间的直接接触面，是发生免疫反应的重要部位。多种细胞因子如转化生长因子、血管内皮生长因子等，具有营养细胞、内分泌、调控滋养层细胞侵入、免疫抑制、防止胚胎被母体排斥等多种功能，在维持正常妊娠过程中起着重要的调节作用。转化生长因子表达失调，可能导致自然流产的发生,一 引言,TGF-虽对维持妊娠具有重要作用，但过度表达也会引起流产。早孕蜕膜及绒毛滋养细胞可合成并分泌多种肽类细胞因子，如TGF-、EGF、IGF、LIF，它们在激素的调节下，通过自分泌和旁分泌的形式作用于自身和母体，从而在胎盘生长、发育方面发挥重要作用,二 转化生长因子-的结构及其生物学特性,（一） TGF-的发现与命名 TGF-最初于1978年Dejarco发现从小鼠Moloney肉瘤病毒转化的细胞能分泌一种使正常成纤维细胞表型发生转化的因子，在与表皮生长因子共存的情况下，使贴壁生长的细胞特征发生改变，遂命名为转化生长因子,（二）TGF-的结构 TGF-是分子量25KDa、由两个12.5KDa的亚基 通过二硫键联结而成的二聚体。它是一组结构相 似、功能相关的多功能活性多肽 （三）TGF-分类 脊椎动物中发现5种同工体形式, 即TGF-15 哺乳动物中发现3种异构体形式，即TGF-13,（四） TGF-生物学特性 TGF-具有促进细胞增殖及抑制细胞增殖的双向功能，对于不同的靶细胞以及同一靶细胞的不同功能状态显示不同的作用。它对某些细胞是生长因子，对另一些细胞则是抑制因子，如对T、B淋巴细胞、上皮细胞、内皮细胞及胚胎形成纤维细胞等，其可抑制Th1型细胞分泌IFN-、TNF-、IL-2，也可抑制Th2型细胞因子的分泌，是目前已知最强的淋巴细胞增殖与功能的内源性抑制剂,在巨噬细胞中，TGF-可拮抗TNF-及IFN-活性； 诱导T细胞凋亡；抑制IL-2R及IL-12R的表达； 抑制B细胞分泌IgG及IgM； 改变不同粘附分子的表达，干扰中性粒细胞及淋巴细胞对血管内皮细胞的粘附,三 转化生长因子-的信号传导,TGF-受体：TGF-R、 TGF-R、 TGF-R TGF-R信号传导的关键部位是其细胞膜段高度保守的GS区(SGSGSGLP)，该区或靠近该区的氨基酸突变，能阻断TGF-的信号传导途径,TGF-R胞内无GS区而具有多个自身磷酸化部位如Ser213、Ser416、Ser409、Thr259等，具有自身磷酸化功能，从而调节TGF-激酶活性，调节信号传导 TGF-R缺乏激酶活性不直接参与信号传导，与TGF-1、2、3具有高度亲和力，能将TGF-提呈给信息受体，形成TGF-R-TGF-TGF-R三元复合物，调节TGF-与信号传导受体结合率,TGF-受体的底物是Smad蛋白，在信号由细胞膜到细胞核的传递过程中，Smad蛋白起关键作用 1 R-Smad： Smad 1，2，3，5，8 2 Co-Smad：Smad 4 3 I-Smad： Smad 6，7 正常和转化细胞分泌的TGF-1前体物质经活化后结合TGF-R，形成TGF-TGFR复合物，并迅速引起TGF-R磷酸化，继而活化受体特异性的Smad蛋白(1和5，或2和3)，使其C-末端的丝氨酸残基磷酸化，并与Co-Smad蛋白(Smad 4)结合形成异源复合物，转位到核，激活靶基因的转录，使TGF-1的信号向细胞内传导,（一）TGF-与早期妊娠 Simpson等报道，人妊娠719周间胎盘可表达TGF-1、2和3，TGF-3表达水平无明显改变。此外，Nagaera等发现妊娠早期蜕膜中T细胞优势表达TGF-及IL-10的mRNA，提示正常妊娠中的TGF-可提供促进导致胎儿免疫耐受的细胞因子环境,四 转化生长因子与早期妊娠及流产,TGF-协同其它细胞因子共同调节子宫内膜功能，维持子宫内膜组织内环境的稳定，妊娠后TGF-可刺激子宫内膜基质细胞合成基质蛋白，形成子宫内膜的蜕膜样变，并刺激基质细胞合成甲状旁腺激素相关蛋白，促进滋养细胞将钙从母体运输给胎儿,抗浸润因子主要有TGF-和金属蛋白酶组织抑制剂。蜕膜和滋养细胞中的TGF-通过自分泌或旁分泌的方式，诱导滋养层细胞及蜕膜细胞产生基质金属蛋白酶抑制因子和纤溶酶原激素抑制因子，抑制基质蛋白酶和尿激酶纤溶蛋白溶酶原激活剂的活性，从而限制滋养细胞的过度浸润。另外，TGF-1可明显抑制受NO调节的HGF刺激的滋养层细胞浸润和能动性，而TGF-1可明显减少HGF诱导型NO合成酶(iNOS)表达,在子宫蜕膜及滋养细胞中均有TGF-及其受体mRNA的表达，说明TGF-参与了母-胎间的相互作用，并在调节胎盘的成长、分化及功能上起重要作用。TGF-可以促进细胞外间质的合成，提高子宫内膜容受性，使胚泡在发育过程中与子宫内膜发生融合,M： DNA； A、B、C：流产组； D：正常妊娠组,500,700,2000,1000,250,100,A,C,D,B,318,411,M,（二）TGF-与流产 在妊娠小鼠流产模型中，母胎接触面TGF-水平降低，同时活性下降。敲除TGF-基因的小鼠妊娠后近50的胎鼠死于宫腔内。应用经典的自然流产小鼠模型CBADBA/2采用斑点杂交及图像分析技术发现，自然流产小鼠蜕膜中TGF-mRNA表达明显低于正常妊娠小鼠模型CBABALB/C，认为蜕膜TGF-mRNA表达异常在自然流产发病中起重要作用，可见TGF-对妊娠影响重大,TGF-在母-胎接触面表达水平降低对妊娠的破坏主要表 现在以下方面： 1 TGF-下降导致TGF-，IFN-，IL-2及NKC等活性相应增加，即Th1型细胞因子功能增强，而Th1型细胞因子可以直接或间接激活多种毒性细胞危害妊娠，引起早期胚胎细胞膜蛋白和细胞骨架的改变，抑制细胞膜蛋白的流动性而引起流产，还能抑制子宫内膜分泌粒细胞巨噬细胞刺激因子，削弱滋养细胞的生长和分化,2 Th1型细胞因子可以活化巨噬细胞、NKC、细胞毒性T细胞、淋巴因子激活杀伤细胞、APC组织相容性抗原复合体(MHC)的表达而使胚胎流产或直接杀伤滋养细胞。TGF-下降，Th1型和Th2型细胞的动态平衡被打破，使Th1型细胞因子参与的细胞免疫功能增强而引起妊娠失败,3 TGF-的下降引起母-胎接触面抗父系抗体中不对 称抗体的下调。母胎接触面的一些细胞因子如TGF-，IL-6等参与IgG分子的糖基化过程，调节IgG分子中不对称抗体的比例升高，从而阻碍了对父源抗原的潜在侵袭，协助胎儿逃逸抗体介导的免疫排斥反应。TGF-mRNA下降，可能使怀孕母体体内不对称抗体的比例下调，则对称抗体的比例上升，使母体对胎儿产生免疫排斥反应增强而导致胚胎丢失,五