现场核查稽查视察实战案例分析.ppt

,现场核查/视察/稽查实战案例分析,Vango 18-Jan-2018,声明,本次培训相关内容供参考 最终执行需要满足临床试验相关法律法规、公司SOP、稽查、视察以及一些研究中心的提出等要求 相关案例是在实际工作中遇到的情况进行分享，只为给大家最直观的理解,总局关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2017年第103号） CFDA根据2017年重点工作安排，按照“双随机一公开”的原则，组织开展在审医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性监督检查，查处临床试验违法违规行为，并将监督检查情况和处理结果向社会公布。现将有关事项通告如下： 检查范围: CFDA在审注册申请中2017年6月1日前开展的临床试验项目； 检查程序: CFDA将于2017年7月下旬组成检查组。现场检查实施前，将以书面形式通知相应的临床试验机构、注册申请人（代理人）以及临床试验机构和注册申请人（代理人）所在地的省级食药监局。临床试验机构和注册申请人（代理人）所在地的省级食药监局各选派一名观察员参与现场检查，协调现场检查工作。 检查结论按照以下判定原则进行判定： （一）有以下情形之一的判定为存在真实性问题： 1.注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致的； 2.临床试验数据不能溯源的； 3.受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。 （二）未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的，判定为存在合规性问题。 （三）未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求。 对存在真实性问题的，依据中华人民共和国行政许可法医疗器械监督管理条例医疗器械注册管理办法体外诊断试剂注册管理办法等相关规定进行处理。对仅存在合规性问题的，综合评价注册申请资料和监督检查发现的问题，作出是否批准注册的决定。,前言,5,前言,药物临床试验数据现场核查要点,6,生物等效性和PK 试验案例分析,案例 计划采血时间替代实际采血时间，没有采血者签名。 血样采集记录缺失，离心过程缺失，冰箱保存记录不完整，样本从科室转移到中心实验室无交接记录。 科室半年入组20几个受试者，均是一个研究者在操作，包括发药采集血样入组随访受试者。 患者某次采血单出现2份，日期相同，时间不同，但血样运输只有一份，另一份血样不知去向？,7,生物等效性和PK 试验案例分析样本,案例：血样采集后中本在医院留存但无任何温度记录，采集样本时间距离中心实验室接收样本时间有的是几天，有的是几十天，甚至半年。 案例：血样温度记录连续一年均是同一个研究护士每天进行记录，而笔迹很多不一致的地方。核对排班表护士并不是每天都在。甚至核查该人员在某一段时间外出培训。,场地设施不足：生物等效性试验床位配备不足 中心实验室样品：放置时间超过样品在该条件下的稳定时间；样品运输过程中无温控记录；检测报告单上无检测人和复合人的签名；样品报告时间与样品接收间隔数天；样品被连续转包导致检测周期过长等。 采血时间点：采血时间偏离试验方案；文件记录时间点存在操作不可能性； 试验用药品：参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致；直接将试验制剂用作参比制剂，造成两者等效的假象 仪器设备：仪器还未购买就有了检测数据；缺乏生物样本预处理、保存、转运以及LC-MS/MS 、离心机使等关键部分的记录； 原始数据：样本分析过程记录原始记录缺失，相关记录为事后整理补充图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯；部分报告数据与原始图谱计算所得数据不一致，选择性使用数据,生物等效性和PK 试验案例分析,案例： 申报资料总结报告中的描述“无不良事件发生”，但原始记录/CRF表以及机构存档的总结报告均显示有“12名受试者发生20次与试验药物可能相关的不良事件”,生物等效性和PK 试验案例分析,10,II期-III期临床试验典型案例,11,II期-III期临床试验典型案例伦理,案例：快审审查记录只有伦理秘书签字？伦理会议审查未见审查讨论内容？分中心伦理批准的方案版本日期和组长单位批准的不一致？,案例： XX军队医院药物临床伦理委员会委员人数11名，外单位人员2名，一名为本院退休职工，退休后再街道工作。一名为本院转业干部为律师。（伦理审查指导原则第五条：.以及独立于研究/试验单位之外的人员。GCP：非科学专业人员、非临床试验单位人员） XX医院药物临床伦理委员每年审查试验项目一百多项，机构办秘书同伦理委员秘书同为一人，该伦理委员会每年审I期试验三十多项，委员中无药学人员。,案例分析伦理,伦理委员的组建原则要求 多元化特点（委员类别、性别、专业背景、科学非科学） 委员数量至少5人 最少到会委员人数应超过半数成员，并不少于五人。到会委员应包括医药专业、非医药专业，独立于研究/试验单位之外的人员、不同性别的人员。 任命文件？ 非医药类人员、法律专家是否有？ 办公室条件、独立档案保存,案例分析伦理,有出席伦理审查会议签到表和委员讨论原始记录 签到表可以通过伦理批件查看，核查签到表人数和组成是否符合GCP 委员讨论的原始记录属于伦理委员会内部文件并且不一定可提供监查员查看，CRA可与相关负责人确认并留下记录：经与xx确认，委员讨论的原始记录为伦理会内部文件，已确认按照规定保存完整。,案例分析伦理,第五十七条 申请人提出药物临床试验申请前，应将药物临床试验方案交由拟开展药物临床试验的组长单位的机构伦理委员会或委托区域伦理委员会审查批准。经药物临床试验组长单位或区域伦理委员会审查批准后，其他成员单位应认可审查结论，不再重复审查临床试验方案。 密切关注：10月23日总局办公厅公开征求药品注册管理办法（修订稿）意见,案例分析伦理,伦理会关注文件,受试者利益（补助、采血或者额外医疗操作、保险、赔偿） 隐私、弱势群体 试验可行性 招募手段 案例：某非干预临床试验，患者为ICU重症患者，无需进行访视和任何额外临床干预，进行已产生临床数据收集，伦理会提出需要交通补助或者补偿？,案例分析伦理,招募广告,宣称或暗示试验药物安全、有效或者可以治愈疾病 或者是优于或等于目前上市药物或治疗 强调受试者可以免费医疗或费用补偿，黑体字等方式说明补偿费用 使用名额有限，即将截止或者立即联系等文字 使用包含强制、引诱或者鼓励性质的图表、图片、文字,案例分析伦理,18,案例分析真实性、完整性,案例：基线期实验室检查报告时间晚于随机入组首次服药时间？ 案例：符合排除标准入组的受试者，未剔除而纳入符合方案集？ 实际筛选人数为205，总结报告中描述为196？,19,案例分析知情,案例：受试者签署的临床试验知情同意书笔迹和住院病历中签署的部分文件不一致？（注意化疗、手术同意知情） 案例：受试者既不是文盲也不是无行为能力或限制行为能力，知情同意书上法定代理人由儿子签署，见证人由女儿签署？ 研究者同时作为受试者。,知情同意日期晚于研究相关操作和检查日期 签署知情同意版本错误（版本真确，内容不一致） 患者有完全行为能力，由家属代签 见证人随意其他人代签 受试者签署仅有姓名无签署日期（日期全部由研究者代签）,案例分析知情核查,无能力表达ICF的受试者（昏迷）法定代理人 文盲独立见证人 版本 签字日期 是否交予受试者 住院病历是否描述过程 知情的研究者是否被授权,案例分析知情核查,22,案例分析药物,案例：试验用药品交接但只有接收人签字，而且只有数量，无其他记录。 案例：试验过程中因试验药物紧缺临时调的其他中心的药物，无任何调药的过程记录。 案例：方案药物试验药物要中合适的温湿度下保存，但是大部分未见温湿度记录。 案例：方案要求药物要在25度以下温度运输保存，但是在6月-9月期间，室外温度高于方案要求的温度，未见运输过程中的温度记录和避免超温所采取的措施。 案例：试验用药物使用过程记录缺失，且部分药物库存回收发放使用不一致，经沟通是药物丢失，未有相关记录。温度记录出现2月30日。 案例：试验药物管理的表格多次涂改，均无相关研究者签名和签署修改日期，部分记录还是铅笔记录。,温、湿度记录的频率与研究方案要求不一致（每天/每工作日？） 试验药物发放给药及回收数量有差异，且没有说明 医院销毁没有相关的销毁记录,案例分析药物,研究过程中使用了禁忌合并用药或者禁止的临床操作或检查 给药间隔不符合方案规定、发错药物、组别错误,案例分析药物,GCP第19条（五）： 受试者进入临床试验后，研究者应控制合并用药，尤其是同类药品的使用。医疗机构和研究者应采取措施： 强化研究者培训 受试者纸质和电子病历注明相关试验情况 通过信息系统，对方案规定的禁用药物做必要限制对慎用药物进行提醒 告知受试者在试验期间如在他院就诊，应把自己参与临床试验情况尤其是用药情况知会接诊医生 GCP的学习是需要不断循环进行，从启蒙到实际操作的验证，再到经验总结，回归理论，透彻理解。,案例分析药物,不记录AE 对实验室检测结果异常缺乏判断 AE记录不详，无严重程度及关系、处理、转归 AE/SAE与研究药物的关系-判断不当 未按照GCP要求时限报告相关部门 SAE报告过程及相关信息缺失,案例分析AE&SAE,案例： 体重由90kg到80kg；体重由84kg到62kg，均未记录AE体重减轻超过10%需记录AE或说明情况 访视1的尿白细胞25ul/L，访视6尿白细胞为75ul/L. 访视1记录高脂血症，总胆固醇为6.64，访视5总胆固醇为7.46，SD记录建议治疗，检查结果明显恶化，应该记录AE 筛选期心电图正常，访视6心电图为“窦性心动过缓”，未记录AE（解释：筛选期应该也是窦性心动过缓，筛选期未出诊断） 访视4、6的心电图提示为“窦性心动过缓”，“完全性右束传到阻滞”，但是CRF记录为正常,案例分析AE&SAE,28,肿瘤项目稽查、视察案例分析,案例：肿瘤疗效评估CRF记录PR，但未见CT报告和刻盘数据，也没有胶片？病例显示外院CT，未留存外院CT报告和胶片，但CRF记录了XXmm？ 案例：原始病历上的AE分级和CRF不一致？CRF记录AE恢复了，但是病历未见该AE后续的任何随访？服药日记卡上受试者记录的发热连续三天并服用百服宁，CRF未记录？ 案例：受试者参加了临床试验，但是住院病历和门诊均未体现受试者任何参加临床试验的信息？ 案例：患者筛选期心电图正常，治疗过程中心电图显示QTc延长达到了CTCAE4.03分级的3级，研究者认为无临床意义？未记录AE。实际上方案提到该药物可能的不良反应之一就是QTc延长。 实验室检查结果研究者没有签字和签署评估日期。 化疗周期频繁超窗，未记录PD 顺铂没有第一天使用或者平均分三天使用,29,肿瘤项目稽查、视察案例分析,案例：某肺癌临床试验方案规定不能再试验过程中用试验药物之外的抗肿瘤药物，但是受试者不间断的使用了艾迪注射液多次，经查实是另外一个病区的医生开具的处方。且CRF未体现该患者使用的这个禁用药物。 试验招募受试者为初治患者，但在本中心多例患者病历中发现一入院并开始使用鸦胆子油。,30,肿瘤项目稽查案例分析,患者的CT片的刻盘或者胶片未及时保存 组织学或者细胞学诊断，不能是临床医生的判断 ECOG评分，生命体征等与SD上不一致 判断为PD却无明确的证据或者病历无记录 存在的病灶没有作为非靶或者靶病灶记录 见证人签的字是试验相关的人员 重复递交资料，相同的药检报告多次递交 药物的剂量使用与应该使用的剂量差距较大,31,肿瘤项目稽查案例分析,案例： 某肿瘤临床试验，知情同意书中说明，受试者完成每次访视时会给其支付2000元，包括化疗费，交通，餐费以及床位费等。伦理委员会批准该ICF。实际操作过程，10个受试者，其中有3个受试者因为经济原因撤出研究。研究者解释是由于医院财务审批流程比较长，受试者只能在研究结束后接收到补偿金，有些可能需要更长时间。 Q：这些符合GCP么？ Q: 如果你是CRA，你怎么处理这个问题？,32,现场核查经验总结,视察人员情况 由各地医院、各省局人员抽调组成，每组1位组长，每组4-5人，各地医院可能有机构、伦理负责人，也可能是相关科室专家 视察陪同 CRO和申办方：人员不宜太少，需协助查找资料、协助复印（可能复印打印的工作有时会比较多），需协助机构准备会议室、订餐等；人员也不宜过多，过多的话，建议分2个屋 研究者：sub I最好能全天陪同，需要非常熟悉方案（提前复习下），需要提前给回答问题的sub I进行培训 不要在视察人员面前聊天或讨论问题 陪同人员需人手一份方案，要提前熟悉方案内容和要求，最好总结报告和小结表也提前看一下 Open meeting 的PPT提前准备,33,视察经验总结视察流程,视察回答问题 申办方、CRO适当回答问题，回答过多，检查人员可能会要求只能研究者回答 回答问题时要自信，回答问题不宜太多（容易出错），不确定的地方建议由PI来回答，PI需要提前熟悉方案 提前告知研究者，检查人员的目的是发现问题，所以询问的时候，可能以质疑的态度，可能沟通方式比较严厉，研究者要有心理准备 不宜过多的辩论，适度的回复，如某个问题已回复，检查人员已接受，不宜反复的去解释,34,视察经验总结视察流程,视察过程讨论会：研究者、机构老师可以进行解释，沟通后可能会删掉部分问题，最终书面打印问题由医院盖章带回 视察结束：10个工作日国家局会安排专家会，共15个专家，全面讨论各中心的问题（专家会前申办方、机构可以再提供书面的解释和回复）,35,视察经验总结视察流程,ISF（包括各中心的资质证书、重要仪器的校正记录、重点核查鉴认代码表、分中心小结、方案违背、药物表格、授权表、伦理批件、研究者的GCP证书等） 伦理委员会（包括伦理会议纪要、投票记录、审核清单等） ICF（专人核对一遍，并与SD、CRF再核对一遍） HIS系统：核对既往住院、门诊、尤其重视住院的SAE情况、禁用药物（信息中心后台核查）漏记录到SD、CRF的情况 检验科化验单核查：核查报告单的名字、基本信息、时间点、数值等；同时，核查检验科系统的audit trail，查看是否有修改数值； 报告单核查（一般查筛选前3个月的，了解是否有参加其他试验） 药物（温度记录、中心药房的流程、发药表的修改情况等） SDV（有些可能是全部进行SDV，有些可能是抽查重点病历）,36,视察经验总结各类文件,视察专家首先会明确哪些是site的source，确认好后就按照确认的 source去查（如原始记录开始时未和专家确认好，专家后面不一定会认可，有可能导致一些数据信息无法溯源原始数据确认表） 视察专家要求提供His系统作为原始source， 纸质和复印的病历只是参考 必须当天病历当天完成，不要几天记一次病历（如有些医院几天写一次病程进行回顾性记录，需要整改） AE 和合并用药log 也属于补充性SD，专家不太建议使用，建议在病历中记录完整和清楚,37,视察经验总结原始资料要求,补充病历视察专家不太认可 案例： 某家site门诊病历，尽管研究者都是当天记录，但因把所有不连续的日期都写在一起，视察专家不知道是不是一次性补的，当然，研究者坚持就是当天记录的。总之，如果有补充病历，要让专家相信这是当天记录的，不是补记的 补充病历是用A4纸打印，研究者签字，有些不是每次访视研究者都有签字和签署日期，视察专家认为这难于分辨是当时记录还是后来补记录 总结：一定要培训研究者写好临床试验的病历，不能和日常临床习惯，随着国家局视察要求越来越严格，对病历书写要求也需更高更严格，确保所有EDC收集数据在原始病历可以溯源,38,视察经验总结原始数据,原始数据是第一手产生，现在医院的电子数据并不可靠或者会有各种问题，如何让第一手数据变成可信的数据是大家要考虑的。 考虑整体数据风险和个案的处理（比如HIS查到了违反方案的数据，要有证据说明有关无关） 纸质数据和HIS数据不能游离，数据打架 试验开始前，申办方要事先对中心做好规定，规范数据产生 所有患者产生的数据都要评估，从患者安全角度出发，不可置之不理（用药遗漏，AE、住院的遗漏） 及早调研中心情况，基于每家中心电子数据的情况，与申办方讨论。 HIS系统的开发和信息化建立以及账号的分配使用，还需要很长时间的发展，基于现状，事先做好规范。,39,视察经验总结核查人员对HIS溯源提出的建议,化验报告单的签字（是否有回签）、临床意义判断（是否合理，如有些NCS判断被质疑应该记录CS，并记录AE）、尤其关注报告单前后数值的变化 案例： 访视1的尿白细胞25ul/L，访视6尿白细胞为75ul/L. 访视1记录高脂血症，总胆固醇为6.64，访视5总胆固醇为7.46，SD记录建议治疗，检查结果明显恶化，应该记录AE 化验报告单的名字是否准确，不准确的，需要修改签名，并且要针对报告单有合理的解释。 化验报告单上是否有其他科室的信息，怀疑是否同时参加其他试验（检验科的问题） 化验报告单无性别、年龄、采血时间不准确，需注意并统一由机构或检验科提供说明,40,视察经验总结化验单,心电图异常情况是否有描述到CRF上，前后不一致是否记录AE；筛选期异常是否适合入组；心电图的名字、心电图日期不准确。 案例： 筛选期心电图正常，访视6心电图为“窦性心动过缓”，未记录AE（解释：筛选期应该也是窦性心动过缓，筛选期未出诊断） 访视4、6的心电图提示为“窦性心动过缓”，“完全性右束传到阻滞”，但是CRF记录为正常。 核对心电图前后图形一致性，明显不一致和研究者了解原因 心电图缺少操作人员、报告人员签字 心电图的心率和SD的心率差距比较大（解释因为不同测量时间，数值不同） 监查过程发现异常，如研究者有合理解释，记录到SD中，以防过后对异常情况无法解释。,41,视察经验总结化验单,原始记录： 时间：不要几天记一次病历，当时发生当时记录 补充记录：汇总几天的补充病历是不认可的。如果有补充病历，要让专家相信这是我们当天记录的，不是补记的。 原始文件为后补或替换过，如某一本原始记录相当于其他较新疑似誊抄补写。原始文件的签名都是一个人来签字的，但是文件的字迹有好几种。 温度记录的合理性：劳模效应，低温冰箱本身有电子温度记录，但是研究者依然每天记录了温度记录，且温度记录相差较大。GCP药房管理药物，总共有十几个温度计，每个温度记录的时间点相差十几秒，经过询问是同一个研究者记录的，而且这十几个温度计分布在不同的地方，需要开锁才能记录温度记录。 原始记录被修改成符合入排标准的记录，没有合理的原因解释。刻意涂抹/遮掩某些数据 ICF签署问题：签字/时间/修改记录（化验单日期在前，特意修改ICF时间） HIS系统修改痕迹：包括HIS系统/检查化验单/影像报告单,视察经验总结SD记录,血压测量：6个患者记录的测量时间均在9:00. 动态血压：根据方案要求，需要先测坐位血压，再测动态血压；SD记录部分坐位血压的时间晚于动态血压开始时间 SD修改不规范： 举例： 访视1（2010年3月8日）发生头晕研究者判断为AE且与判定与试验药物有关，后修改为与试验药物无关，但修改后签署的日期为2010年2月24日 访视3当天记录AE并且删除此AE的修改日期跟访视3同一天，但是下次访视又提到此AE，并在下次访视当天删除AE，容易让人怀疑back date SD修改较多； SD修改处有涂黑不规范，签名笔迹有怀疑不一致（未记录到报告中） 质疑表更新内容，SD未做相应修改 发药前，相关检查结果未完成，即使没有违反入排,43,视察经验总结SD记录,研究人员资质问题 举例： 记录受试者血压的操作人员为在读研究生未经PI授权； SUB I无GCP培训证书； 药物 举例： 药物接收后到中心药房期间，常温药物，未见温度记录； 中心药房：无药房管理员与发药护士之间的药物交接记录 药物表格修改过多，50多处修改； 所有受试者的CRF表中未见“药物小盒标签”（方案要求药物小盒标签贴在CRF上）（标签贴CRF第1联上，第1联未复印到中心 实验室检查漏做，未记录方案违背 筛选号未按照知情顺序；随机号未按先后顺序进行随机，如筛选号或随机号分配错误，均需要有相关解释或者书面说明,44,视察经验总结SD记录,AE不能漏记，哪怕漏记一天也不行，视察会细致到起止时间是否正确（患者安全性首位） 除住院系统，门诊急诊系统也要看，如医院不允许看，CRA需记录在MVR里面和FU letter中 AE 和研究药物的关系，SD上是否能溯源，如研究者嫌麻烦不愿意记录在SD中，CRA需和研究者沟通提醒并记录在MVR里面和FU letter中 AE等级、名称不要记录错误，监查时随手要带好CTCAE ，核查研究者的判断和CTCAE的是否一致。 举例： 研究者判断为NCS，实际按照CTCAE已经到了2级AE 也有同样的值，前面评1级，后面就评2级（是否有合理解释） 切记要熟悉方案中对AE记录的要求，视察会对着方案来查每个AE是否该记，是否漏记 病历病程中一些不起眼的字眼不要忽略，需确认是否要报AE（如体温升高，大便不畅等） 医嘱中有合并用药的地方，需回去看看病程里有无相应的AE记录。 临床试验的病程记录不能像日常临床那么随意。不能因为觉得某些不良反应很常见，就不记录。如果CRA SDV时，发现AE非常少，需高度警觉是否研究者少报了，和研究者的沟通提醒需记录在MVR和FU letter中,45,视察经验总结AE,合并用药不能漏记，尤其是出院带药，请研究者记得询问受试者： 出院带药是否服用？如果服用，因为什么原因服用？做好合并用药记录 是否有一些AE发生？（出院带药有些情况可能不一定是自己服用，可能是给家属开药；或者有一些药物，如感冒药、退烧药等，只是预防性开药，需要明确记录作为证据） 除住院系统，门诊急诊系统也要看，看看是否开药，这些药为什么要开？如医院不允许CRA看门急诊系统，CRA需记录沟通提醒在MVR里面和FU letter中,46,视察经验总结合并用药,关于预防用药：很多病人用了大量的预防性用药（如保肝、护胃等），专家认为这掩盖了试验药物的安全性。以后需和研究者沟通，除方案中规定的预防用药，在临床试验过程中，其他预防性用药尽量不要用，这就是临床试验和临床日常的区别 用药目的必须区分预防和治疗的目的，凡是预防性用药一定要写清楚是预防的，并且病程录也要写清楚是预防，EDC和SD要匹配，要可溯源 如EDC中记录为预防，SD中没有记录为预防，专家会认为要么造假记录，AE瞒报，要么SD写的不规范，涉及问题定性，必须引起重视 总的原则：医嘱只要开了并执行了的合并用药一般都需记录（除生理盐水之类，本次视察，记录很多利多卡因漏记的问题）；一些出院带药，医嘱开了，但是否服用研究者需在受试者下次回访问清楚并及时做好相关记录到病历中；还有方案要求的入组前4周合并用药，容易漏记，CRA监查时尤其需重点关注这些用药记录,47,视察经验总结合并用药,SAE的记录： AE/SAE与药物的相关性判断，与药物相关性是由研究者自己做出的独立医学判定，不能受到任何外界因素影响。另外，如果AE与药物的关系，由有关改成无关，需要记录合理的修改原因。 SAE 发生与服药时间顺序问题。如果服用后判定为与药物无关，综合药物半衰期考虑。 SAE是否录入CRF/CRF录入是否一致。特别是与药物有关录入为无关。 SAE追踪是否完成？SAE汇报流程是否完成？SAE汇报是否有文件记录？ SAE汇报人应是副高及以上职称，如汇报人为主治医师应为发生SAE时该主治医师向PI或上级医师请示过本SAE相关内容再做出的医学判断。,视察经验总结SAE,PD专家一定会查：剂量的使用，是否超窗，是否使用违禁药品、是否符合每一条入排标准等都是必查的 CRA需特别重视PD 的记录，应非常熟悉方案，一旦发生和方案不一致就需要记录PD PD递交伦理要要及时，尤其是major PD，视察专家会问递交时间，递交时间太晚，视察专家会怀疑这家中心不能及时处理重要问题，从而给视察专家留下对site质量不好的第一印象 视察专家会一个个计算窗口期，所有超窗都必须记录PD，并且有合理解释（原因和解释必须啊在病历等相关文件记录好）,49,视察经验总结方案违反,专家核查的重中之重还是SAE、AE及合并用药，非常仔细核对门诊病例、住院病例、His系统以及收集存档的患者在外院门诊及住院病历是否有漏记AE及CM、是否有漏报SAE情况；（发生SAE例数多的、用药周期长的患者为核查重点病例），因此，CRA监查时需对收集存档外院的门诊及住院病历，需仔细核对对