激活蛋白激酶A的活性环腺苷酸磷酸二酯酶.ppt

第十一章 细胞的信号转导,Cell signal transduction,General process for transmembrane signal transduction,信号转导系统 signal transduction system 第一信使 受体 第二信使 效应蛋白 效应蛋白,胞外信号分子，也称为第一信使（first messenger），包括激素、神经递质、药物、光子; 细胞表面以及细胞内部（指细胞核）能接受这些化学信号分子的受体； 受体将信号分子所携带的信号转变为细胞内信号分子，也称为第二信使（second messenger），如cAMP、cGMP、Ca2等； 胞内信号的转导途径，最终转化为细胞的各种复杂的生物学效应。,组成要素：,胞外信号 受体 G蛋白 G蛋白偶联受体介导的下游信号体系 信号转导引起的细胞生物学效应 信号转导途径的共同特点 信号转导与医学,主要内容,第一节 胞外信号,胞外信号的分类 化学信号成员 化学信号共同特点,胞外信号的分类,胞外信号,化学信号,神经递质,物理信号：光、热、电流等,局部化学介导因子,气体分子,内分泌激素,内分泌,自分泌,旁分泌,产生及作用方式,作用距离,1.神经传递,2.内分泌,3.旁分泌,4.气体分子（扩散）,1.神经传递,2.内分泌,化学信号成员 自化学结构看主要包括：短肽、蛋白质、气体分子、氨基酸、脂类、胆固醇衍生物等。,化学信号共同特点： 特异性：只能与特定的受体结合 高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统 可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳,第二节 受体,定义 特点 分类,定义,存在于细胞膜上或细胞核内具有特定功能的蛋白质，能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，对细胞的结构和功能产生影响。,特点,特异性 饱和性 高度的亲和力,受体分类 细胞表面受体（cell surface receptor） 细胞内受体 （intracellular receptor）,细胞表面受体,离子通道偶联受体 （ion-channel-linked receptor） G蛋白偶联受体 （G-protein- linked -receptor ） 酶偶联受体 （enzyme-linked-receptor ）,配体闸门通道(ligand-gated ion channel) 自身为离子通道的受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋性细胞，其分子信号为神经递质。 作用机制：神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启与关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。,Chemical synapse,乙酰胆碱受体的结构模型,Three conformation of the acetylcholine receptor,乙酰胆碱受体的结构模型,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase , trk) 概念：位于膜上起受体作用的酪氨酸激酶，在化学信号的刺激下，激活后使底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。 结构：,朝向细胞外的部分称为配体结合区，起受体的作用，与相应的配体结合； 越膜区由疏水氨基酸组成； 朝向细胞质一侧的部分称为激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性。,当配体与配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变 化，使位于细胞质部分的激酶活性区的酪氨酸残 基发生自体磷酸化（autophosphorylation），激活 下游的蛋白质，可进一步催化细胞内的生物化学 反应，从而把细胞外的信号传导到细胞内。,Receptor Tyrosine Kinases,此类受体的配体主要有：胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺激因子和表皮生长因子等。,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor) 类型：包括激素受体、神经递质受体、光激活受体、嗅觉有关受体等 结构：1条多肽链，7次跨膜蛋白,G-protein linked receptor,胞外,胞内,由一条多肽链组成，含有7个跨膜-螺旋区域；氨基末端朝向胞外，有4个胞外区，羧基末端朝向胞质，有4个胞内区；氨基末端有一些糖基化位点，胞内的第三个袢及羧基末端各有一个磷酸化位点。,作用机制：胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，与相应配体结合后，触发受体蛋白的构象改变，后者再进一步调节G蛋白的活性，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。,胞内受体 分为胞浆受体和核受体。 配体主要是甾体类激素、甲状腺激素、维生素D等。,甾类激素,受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。 受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。,第三节 G蛋白,概念 结构 分类 作用机制,又称鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding protein）指的是在信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。,G蛋白（G protein）概念：,Martin Gilman,Alfred G. Gilman,G蛋白结构特征： 由、3个不同的亚单位构成的异三聚体； 具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶的活性； 本身的构象改变可进一步激活效应蛋白，从而把胞外信号传到胞内。,G蛋白异三聚体的分子结构,G蛋白作用机制,G蛋白亚基的分类,第四节 G蛋白偶联受体介导的下游信号体系,G蛋白偶联受体激活或抑制腺苷酸环化酶（AC） G蛋白偶联受体调控离子通道 G蛋白偶联受体激活蛋白激酶C (PKC) G蛋白偶联受体激活基因转录,cAMP信号转导途径,当一个特定的荷尔蒙或神经递质（比如肾上 腺素）结合到受体上后，受体被激活。受体 的分子形状改变了，它得以结合到G蛋白上。 这导致了G蛋白释放GDP并和GTP结合。 GTP引发了一系列变形反应，G蛋白因此分裂 成两部分。,作用过程,亚基成为自由亚基，和结合在它上面的 GTP一起沿着细胞膜移动并最终和腺苷酸 环化酶(adenylate cyclase, AC)结合, AC 被激活。活跃的AC生产出大量可以在细胞 内传递信息的环腺苷酸（cAMP）。 同时结合在亚基上的GTP将变成GDP， G蛋白将回到不活跃状态。,GTP-binding regulatory protein,这个过程最大的优点在于信号被放大了。 这个信息传递链可以指示出，单个分子可以因此诱生大量的环腺苷酸分子。 通过和一个酶形成联盟，一个胞外的弱信号可以在细胞内转换成强信号。,优点,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATP cAMP,A 激 酶(PKA),Pro Pro-p,生理功能调节,cAMP信号途径,通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： 受体：Rs、Ri G蛋白：Gs、Gi,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。,cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5-AMP，终止信号。,Degredation of cAMP,cAMP信号途径可表示为： 激素受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录。,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3,肾上腺素,毒蕈碱（M）型乙酰胆碱受体通过Gi蛋白诱导相关K通道的开放,G蛋白偶联受体调控离子通道,G蛋白受体激活PKC，调节Ca2+的释放,磷脂酶C,二磷酸酯酰肌醇,甘油二酯,三磷酸肌醇,磷脂酰肌醇途径,Tubby转录因子的激活与释放,G蛋白受体激活基因转录,第五节 信号转导引起的细胞生物学效应,胞外信号分子可引起细胞的运动 胞外信号刺激增殖细胞合成新的蛋白质 信号转导可参与细胞物质代谢的调节 信号转导途径可决定细胞分化的方向 细胞信号转导激发细胞凋亡,第六节 信号转导途径的共同特点,蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制,信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应,信号转导途径具有通用性与特异性,胞内信号转导途径相互交叉,蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制,信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应,细胞内蛋白质的磷酸化和去磷酸化可以引起级联（cascade）反应，即催化某一步反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。 对细胞至少有两方面好处： 一系列酶促反应仅通过单一种类的化学分子便可以加以调节； 使信号得到逐渐放大。,信号转导途径具有通用性与特异性,通用性，是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用，如cAMP途径不仅可介导胞外信号对细胞的生长分化产生效应，也可在物质代谢的调节、神经递质释放等方面起作用 特异性，其产生基础首先是受体的特异性，如生长因子受体的TPK活性，能在生长因子刺激的细胞增殖中起独特作用。,胞内信号转导途径相互交叉,每一种受体被活化后通常导致多种第二信使的生成； 另一方面，不同种类的受体也可以刺激或抑制产生同一种第二信使， 使得个信号转导途径之间可相互交叉及影响，形成复杂的信号网络。,第七节 信号转导与医学,细胞外信号分子异常 受体的缺陷 G蛋白功能异常 蛋白激酶功能异常,一、细胞外信号分子异常：过多,谷氨酸 门冬氨酸,NMDA R,钙内流,癜痫 神经退行性疾病,细胞外信号分子异常：缺乏,胰岛细 胞受损,胰岛素,高血糖,糖尿病(型),受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能 变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。,二 、受体异常与疾病,受体异常与疾病,1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病,受体合成障碍 受体向胞膜运输受阻 受体与胰岛素亲和力降低 受体活性降低 受体降低加快,胰岛素受体基因突变,靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病),2.家族性肾性尿崩症,因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。,性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,ADH 的信号转导,Gs,ADH,编码V2受体的 基因突变,多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,3. 自身免疫性甲状腺病,因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体,刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,桥本病 (Hashimotos