实验测定药动学参数.ppt

实验测定药动学参数,专题一,单次静脉给药药动学参数,直接测定血浆中的药物浓度可较为准确地估算药动学参数 但此法有损伤,血药浓度与时间的关系,因给药量（X）不易直接测得，故可测其血药浓度。如下：,解析：,In C =-kt + G(常数) 当t=0时，C= C0 , 即初始浓度。 则：InC G 故： In C =-kt+ InC,In C =-kt+ InC InC-InC0=-kt In C/C0=-kt C/C0=e kt C=C0e kt lg C = -kt lg e + lgC0 lg C = -kt/2.303 + lgC0,对数浓度时间曲线,浓度时间曲线,血药浓度呈指数形式递减,C=C0e kt,log C = -kt/2.303 + logC0,斜率 -kt/2.303 截距 logC0,将药物浓度对数化后，对时间作图，利用线性回归法可求出直线。 根据 log C = -kt/2.303 + logC0可知，此直线的斜率为-k/2.303，截距为logC0 ，可直接求出的药动学参数是K，C0，间接求出t1/2、AUC。 如果已知给药剂量，可求出Vd，Cl。,C0的数据虽然无法直接得到，但可根据直线外推至与纵轴相交处，即为C0。,log C = -kt/2.303 + logC0,药动学参数的求算,作图法：直观，但粗略,线性回归法：精确,附：线性回归法简介,即直线回归法。其主要思想是：对实测的各点划一条直线，使这条直线对各点的平均误差最小。这条直线就能最大程度地体现这些散点所决定的血药浓度随时间变化的规律 这是药动学中广泛应用的基本数学方法。,我们试图对上述散点作一条直线使这条直线距这些散点的距离最小。 哪一条直线才是我们想要的？,Y=ax+b,如何得到这条理想的直线？,将每一个实测点距这条理想的直线的距离平方，将各点距离的平方加起来如果这个平方和最小，则这条直线就是我们要找的。,令 Q（实测值理论值）,如果Q能达到最小，则这条直线就是我们所需要的,实测值：实测数据，设为yi,理论值： 设为y， y =bxi+a,则：Q yi(bxi + a) 2,据微积分知识可知：要使Q取得极小值，就是要使其对a和b的偏导数为0., yiabxi2,分别对a、b求导：,整理可得：,其中，b较易直接求出，而a则可以求出b后以代入法求出。,由式,得：,相关系数,在用线性回归法求出线性方程后，还要进行检验。看与之间是否确实有线性关系？或者说，我们将x的实测值代入方程后预测出来的y值与实际值相差是否很小？小到什么样可信的程度？ 这就要引入相关系数r。它是刻划x与y之间相关程度的指标。,相关系数r的定义如下：,式中：,r跟n有关。当我们所取样的点较少时，要求r值比较大。一般我们取样个点，这种情况下r一般要达到0.999以上。 当n很大时，r值即使达不到0.999仍可认为相关性较高。,相关系数r的判定,相关系数r界值表（部分）,表中所列出的是r必须达到的最小值。,计算：,某男性患者静注青霉素G钠80万单位（约500mg）,得到以下血药浓度值。按单室模型求出其血药浓度时间函数，并求出C0，K，t1/2, Vd.,“线性回归”一词的来历,英国数学家高尔顿（Galton）研究父高与子高的规律时，得出如下关系式： Y=0.516X+85.67， 单位：cm. 发现父亲的身高特别高的，儿子的身高略低于父高；而父亲身高特别矮的，儿子身高略高于父高。这种现象被称之为“回归”。,血管外给药,血管外给药包括肌注、口服、经腔道给药、经皮给药等。 除控释制剂外，通常按一级动力学速度吸收。药物的消除亦通常为一级动力学。,血管外给药示意图,公式推导,血管外给药存在两个因素：一是药物在给药部位的吸收；另一个是药物在体内的消除。 药物的吸收一般是一级动力学过程，而药物的体内消除亦是一级动力学过程。 在此基础上建立方程。,建立微分方程如下：,Ka为吸收常数，Xa为残留在吸收部位的药量。,Xa与初始给药剂量存在以下关系：,故：,作拉普拉斯变换，得：,不过，此处只考虑药物完全吸收的理想情况，而实际上应乘以药物的吸收分数F：,查拉普拉斯变换表，可得原函数为：,则易知：,在实验求算中，,可以化简为：,参数的求算,主要参数有： K，Ka、峰浓度（Cmax）、达峰时间(tmax)、AUC、迟滞时间（Tlag） 。,剩余法(残数法)求K、Ka,原理：当t充分大时，可以近似认为此时吸收已经忽略不计，只剩下消除过程。因此可以将时间浓度曲线末端几点对数化，作直线回归，求出K。 将按末端点求出的K代入公式，得到外推至吸收相时的理论上的浓度值。 将末端外推的理论值减去实际浓度值，即为实际的吸收值。据此可求出Ka。,剩余法求K、Ka原理示意图,取末端至少三点，以对数浓度作直线回归，得：,而实测浓度符合下列公式： （C为实测浓度）,将结果外推至开始的几个取样点，C末CC余，则：,易由直线回归求得Ka的值。,求峰浓度Cmax与达峰时间tmax,要求得峰浓度，即求函数的极值点。对下式求导，使其导数，即得。,故：,求得：,代入：,可得：,由：,上述求tmax,Cmax的方法要求已知K，Ka。并不十分方便。在实际工作中，常可用抛物线拟合法来求解，非常方便。,原理： 将血药浓度时间曲线的一部分拟合成抛物线，通常取过实测浓度的最高点的三个点。,抛物线拟合法求tmax,Cmax,令通过这三点的抛物线为： Cat2+bt+d,取这三点联立方程，易求得a、b、d的值。,此函数导数时，有： at+b 所以，tmax=-b/2a 代入方程，继而求得cmax。,抛物线拟合示意图,计算：,某药口服后测得一系列血药浓度值，其中最大值及前后各一个次大值如下。求tmax、Cmax。,第一种方法：直接积分法 第二种方法：梯形法积分法,求曲线下面积（AUC）,根据血管外给药的公式直接积分：