新疫苗发展趋势的.ppt

疫 苗 发 展 简 史,2007-10-27,目 录,疫苗防病的历史 疫苗的发展历程 国内疫苗的发展现状及趋势 疫苗市场前景及预测,一、疫 苗 防 病 的 历 史,自从Jenner 于1796年5月14日,进行人 类历史上第一次疫苗接种试验同时(英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生) ，到 WHO 于 1979年10月26日宣布天花从地球上消灭，已整整走过了近200年的历史。,从那一天起，每一种新疫苗的诞生 都是人类战胜一种传染病的伟大胜利。 在历史上，疫苗-已经成为人类最 伟大的发现之一。至今还没有任何一种 医疗措施，或任何一种治疗药物能如疫 苗一样,以其低廉的代价把某种疾病从地 球上消灭。,1958年世界卫生大会,决定开展全球消灭天花运动 1968年WHO成立了消灭天花的机构,指导普种牛痘，确定 诊断天花技术 1977年全球消灭天花即将实现，成立“全球消灭天花验 证委员会” 1978年成立“国际传闻天花登记”工作 1979年12月在日内瓦各国签字确认天花已在全球消灭 1980年5月WHO大会正式宣布天花在地球上消灭,全球消灭天花的过程,1796年琴纳氏发明牛痘可以预防天花 1805年牛痘苗引入中国 1926年齐长庆在北平分离“天坛株”痘苗 1930年我国推广使用天坛牌痘苗 1950年全国推行免费接种牛痘苗 1960年全国再次强化普种牛痘苗,我国发生最 后一例病例 1979年确认我国消灭天花 1981年卫生部明令全国停止接种痘苗,我国消灭天花的过程,二、疫 苗 的 发 展 历 程,发展的几个阶段： - 活疫苗（减毒） - 灭活全菌（病毒疫苗） - 纯化蛋白或多糖疫苗 - 基因工程疫苗,灭活流感疫苗的历史,疫苗研发的主要目的 预防呼吸系统疾病： 无细胞百日咳疫苗、肺炎和脑膜 炎球菌多糖结合疫苗、呼吸道合 胞病毒疫苗、流感减毒活疫苗 预防消化系统疾病： 轮状病毒疫苗、幽门螺杆菌疫苗 预防虫媒传染病 ： 登革热疫苗、莱姆病疫苗、疟疾 疫苗、艾滋病疫苗 癌症疫苗 ： 宫颈癌疫苗 正在研制中的疫苗： 成人用带状疱疹疫苗、巨细胞病 毒疫苗 、肺炎衣原体疫苗,三、国 内 疫 苗 发 展 现 状,传 统 疫 苗,现在使用的传统疫苗 细菌性疫苗：卡介苗、鼠疫、布氏杆菌、炭疽 病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎,一、效果和安全性较好，制备技术需进 一步完善,脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）：五十年代，美国科学家发明， 六十年代在世界范围内广泛使用，为使其不断完善，多年来各国科 学家做了大量选育毒种工作。 效果：60年代我国发病率为3.18/10万，现在多年尚未发现有野 毒株引起的病例。 优点：1.产生体液和细胞免疫，终生免疫。 2.口服，易推广，有肠道局部免疫。 3.成本低。 存在问题：疫苗相关病例,IPV的研究,西方国家使用的是Salk株，为消灭脊灰， WHO鼓励发展死疫苗（IPV），但推荐使用Sabin 株来进行研究。 国内北京生物制品研究所和中国医科院昆明所正在进行研究 研究现状：昆明所进度快些，已完成临床期。,二、使用量有限，现在有条件进一步研 究的疫苗,炭疽活疫苗 1881年，Pasteur首创炭疽活疫苗。 1958年，我国成功研究成人用炭疽减毒活疫苗，1961年开始生产。采用划痕接种每年加强。 美国和英国20世纪50年代开始使用铝胶培养上清液疫苗注射接种，18个月接种6针，每年加强。,效果与安全性 保护率在80以上，但持续时间短， 每年加强。副反应较大。 中国疫苗与美国现用疫苗相比优点为： 1.接种次数少 2.副反应相对小,发展方向 保护性抗原(PA)组分疫苗 表达突变PA，纯化后可得到一致的抗原。 表达PA的炭疽杆菌减毒活疫苗 消除炭疽杆菌的质粒、毒素和荚膜，然后表达PA。 对此国内尚在早期研究阶段。,三、急需有换代产品，目前研究尚未有突破,卡介苗 历史： 1921开始用于儿童 1928年以后在全世界广泛使用 共计接种40亿人，现每年有1亿儿童接 种。 二十世纪50年代后，改为皮内接种。,安全性： 40亿人接种，卡介苗成为世界上最安全的 疫苗之一。 问 题： 对免疫缺陷者不安全。对感染艾滋病毒者 接种卡介苗要慎重。,使用效果 用卡介苗预防肺结核已超过70年历史，理论计算数据表明其免疫保护力为50。 据估计，卡介苗预防肺结核的作用十分有限。从人类消灭天花的经验推测，疫苗的免疫保护力必须达到80以上才有可能预防该种传染病，并进一步控制和消灭它， 因此卡介苗的效果显然不尽如意，研制和开发新的结核疫苗势在必行。,使用效果 卡介苗对于防止结核杆菌的播散，预防 结核性脑膜炎和粟粒性结核等重症结核病，其 免疫保护力十分显著。,新疫苗研究 BCG重组疫苗和DNA疫苗。人型结核杆菌基因在BCG中表达，19X103和38X103脂蛋白质已经表达，有关其他保护性抗原基因的研究也在进行尝试。 Ag85A的DNA疫苗在小鼠实验中有保护性效果。,营养缺陷型减毒活疫苗 牛型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗 人型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗 国内有研究重组蛋白、病毒载体和DNA 疫苗，但处于研究早期。,四、现处于更新阶段的疫苗,百日咳疫苗 历史 20世纪30年代开始使用灭活百日咳菌体疫苗。百日咳的发病率明显下降。 我国百日咳的发病率从1978到1999年下降了99.6%。WHO估计，每年有7000万儿童接种该疫苗受到保护。 问题 但接种全菌体疫苗产生的严重副反应使一些国家接种率下降，随之又出现百日咳流行，重新接种疫苗后百日咳发病率又明显下降。,研究现状： 日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素(PT) 和丝状血凝素(FHA)的无细胞百日咳疫苗。 我国于1991年研制成无细胞百日咳疫苗，1994年 研制成DTaP。从临床观察来看，无细胞百日咳疫苗和DTaP与老疫苗相当或更高，副反应明显降低。 目前全世界有十几个国家推广使用新疫苗，我国 目前新老疫苗并存，也在逐步推广。,发展趋势 无细胞百日咳疫苗的问题： 解决组分含量，解决加强免疫的局部副反应。武汉所、成都所和北京生物制品研究所 在研究。,五、已经更新换代的疫苗,多糖疫苗：伤寒Vi多糖疫苗 纯化疫苗：精制狂犬疫苗、流感亚单位疫苗 和裂解疫苗。 基因工程疫苗：乙肝疫苗,伤寒Vi多糖疫苗 历史 早期使用的伤寒疫苗主要是灭活的全菌体疫苗。 保护率为6070，但副反应大。美国和法国联合研 究成功纯化伤寒Vi多糖疫苗，商业化产品1989年代问 世。,使用现状 我国20世纪80年代开始进行伤寒Vi多糖 疫苗研究。1996年开始生产。,发展趋势 多糖疫苗缺点有两个； 2岁以下儿童没有保护性免疫反应。 没有再次接种的免疫记忆反应，因为多糖 是T细胞非依赖性抗原。因此发展多糖蛋白 结合疫苗已在研究中。,狂 犬 疫 苗 国 内 外 发 展 比 较 年代 国外发展状况 年代 国内发展状况 1908 成年脑组织苗 1919 成年脑组织苗 1955 幼年脑组织苗 不详 幼年脑组织苗 1960 地鼠肾细胞苗 1980 地鼠肾细胞苗 1994 浓缩苗 2000 纯化精制苗 2001 Vero细胞纯化苗 现在 冻干无佐剂苗,效果和安全评价 我国的地鼠肾细胞苗接种5针后有明显的保护，但与国 外的二倍体细胞苗比较，抗体产生较晚，对严重咬伤者或 潜伏期短者保护性较差。 按WHO建议，狂犬灭活疫苗的效力必须在2.5U以上，由 此研制了浓缩苗。解决了抗原量不足的问题。浓缩后的细 胞杂质增多，使副反应加重，从而有研制了纯化苗。为解 决抗原稳定性等问题是我国目推出了冻干苗，成为目前使 的疫苗。,发展趋势 随着要求的不断提高，可能对外源性因子进行严 格控制，同时要求高质量的有效抗原。因此用传代细 胞的发酵生产的疫苗将有可能下一步的发展趋势。 另外法国的基因工程口服疫苗已经应用到野生动 物的免疫，我国也有同类产品在前期研究，但离市场 化有较大距离。,流 感 疫 苗 全病毒疫苗和裂解或亚单位疫苗共有1 家。生产规模较大有上海生物制品研究所、 杭州天元公司两家。 我们经营的国产的有上海、北京、长生；进口的有诺华流感-爱阁力保。目前公认的国内上海、进口诺华为最好,发展趋势 全病毒疫苗的再评价 解决规模化生产的瓶颈（传代细胞、发酵工艺等） 禽流感的应急能力 病毒载体的重组,乙肝疫苗 疫苗发展史 1964年发现澳大利亚抗原，1971年将含有高滴度的HBsAg 血浆稀释后加热，接种志愿者，证明能产生抗体，有保护力。 在此基础上美国NIH作出了纯化血源苗。 我国1989年生产血源苗，多年的应用表明，血源苗的效果 是理想的，抗体阳转率在90左右。但长期使用阳性有血安全 性问题，而乙肝病毒无法在体外培养，因此发展基因工程疫苗 成为乙肝疫苗换代产品的必然趋势，国内外相继研制出了表基 因工程乙肝疫苗。,乙肝基因工程疫苗 乙肝疫苗是目前国内正式使用的唯一一个基因 工程疫苗品种。国产的是中国预防医学科学院研制 的CHO细胞表达的乙肝基因工程疫苗，从国外引进 的是酵母细胞表达的乙肝基因工程疫苗。 我国目前这两种疫苗用于预防乙肝，血源疫苗 已经停止生产。,发展趋势 乙肝基因工程疫苗免疫效果和安全性都较好。目前用于阻 断母婴传播的剂型也得到批准。但有5的人对乙肝疫苗(血源、 和基因工程)没有免疫反应。有可能的趋势有： 1.增效的乙肝疫苗，针对低应答或无应答的人群。 2.治疗性乙肝疫苗。,我国有三个治疗性乙肝疫苗在进行研究，其中较快的是复旦大学和北京所的疫苗，目前进行到临床II期。 增效乙肝疫苗也在研究过程中，可能就要申报临床。,新研制的疫苗,轮状病毒活疫苗 痢疾活疫苗 HIB多糖蛋白结合疫苗 水痘疫苗 麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗(MMR) 乙型脑炎疫苗 23价肺炎多糖疫苗,轮状病毒疫苗 研究和使用现状 到目前为止国外在婴幼儿人群中使用过的源 于动物的轮状病毒疫苗有两种：两株牛型，一株 恒河猴的轮状病毒疫苗。 其中牛的轮状病毒疫苗因保护力不明确放 弃，恒河猴的轮状病毒疫苗在IV期临床中发生 肠套叠，暂停试验。,研究和使用现状 我国兰州生物制品研究所利用羊轮状病毒 株研制了口服活疫苗。 624个月龄婴幼儿进行临床试验证明了安 全性和有效性，1998年在我国获得批准生产，现 以大规模生产。,发展趋势 目前国内外都在加紧研究4价的重配株疫苗，国外 已完成用牛和猴株与人株重配，进入到临床阶段。我 国也在进行中。 人轮状病毒减毒活疫苗的研究尚未有结果，其原 因是难以组织培养传代。有少数可能达到临床试验阶 段。用表达不同轮状病毒结构蛋白的杆状病毒共同感 染昆虫细胞，形成类病毒颗粒有免疫原性，尚未完成 动物实验。,我国武汉和成都生物制品研究所 分别与美国NIH签订了引进重配四价轮 状病毒疫苗的协议。估计两年之内能 进入到临床阶段。,痢疾疫苗 兰州生物制品研究所从20世纪70年代开始进行 痢疾活疫苗研究。 将宋内S7带有的O抗原大质粒转到T32(福氏2a) 菌株中，构成双价痢疾减毒活疫苗，临床结果表明 可产生对福氏2a的60以上对型保护，和对宋内氏 的70以上对型保护，安全性也较好。1998年正式 投入生产。2002年为服用方便，研制出了口服胶囊 剂型。其它疫苗尚在临床或研究阶段。,HIB多糖蛋白结合疫苗 兰州生物制品研究所研究，已上市，现在在广西大 规模进行效果观察。其他厂家也处于临床或生产时期。,水痘疫苗 上海和长春生物制品研究所分别从国外引进ORKA减毒 株，目前已上市数年。 我国北京所从80年代初开始开发的北京株，正申报生 产。国外申报的成人水痘已批准上市，我国尚在研究中。 水痘的联合疫苗也在研究中。,MMR,北京生物制品研究所在国内首先上市，目前还没有其他 厂家的同类品种，上海生物制品研究所正在研究中。特点： 可用于8月龄儿童的初免； 麻疹、风疹抗体阳转率95以上； 腮腺炎阳转率85以上；,乙型脑炎疫苗 国内乙脑目前在市场上有两种：乙脑活疫苗 和乙脑灭活纯化疫苗。 目前成都、武汉和兰州生物制品研究所生产，特 点是免疫效果好，副反应小、成本低。目前成都所 的疫苗出口印度和韩国等亚洲国家。,灭活纯化乙脑疫苗（Vero细胞） 由北京生物制品研究所生产。 特点是：免疫效果更好、持久，去除杂蛋白，减少接种 反应的发生。传代细胞之生产工艺，避免了外源因子污染与 减毒活。疫苗相比不会引起偶合病例。,23价肺炎多糖疫苗 由成都生物制品研究所2005年得到生产批文，现 在投产中。主要是预防成人的肺炎，应用于老年人群。 由于老年人免疫力下降，肺炎发病率较高，死亡率高。 该疫苗有较好的预防效果。,现在国内进入中试研制阶段的疫苗,各种多糖蛋白结合疫苗 基因重组戊型肝炎疫苗 幽门螺旋杆菌疫苗 四价流脑多糖疫苗,多糖蛋白结合疫苗 结合疫苗的特点 将细菌多糖与载体蛋白结合，将多糖抗原转变成 胸腺依赖抗原，从而能启动T辅助淋巴细胞产生一系列 的免疫增强效应。这是目前细菌疫苗研究中最活跃的 一个方向。 特点：1.增强婴幼儿的免疫反应 2.增强老年人和某些免疫功能低下人的免疫反应 3.可成为二价疫苗。,流脑A+C多糖结合疫苗 伤寒和副伤寒多糖结合疫苗 痢疾多糖结合疫苗 霍乱多糖结合疫苗 大肠杆菌O157多糖结合疫苗 7-9价肺炎多糖-蛋白结合疫苗,重组戊型肝炎疫苗 研究状况 是目前有希望的重组疫苗。1993年至今， 大肠杆菌酵母和昆虫杆状病毒表达的HEV外膜蛋 白C端三分之二的蛋白免疫猴，都能成功的成功 的抵抗了野毒株的攻击。美国昆虫杆状病毒表 达的HEV疫苗进入到II期临床。,我国进展较快的是原核表达的疫苗。厦门 大学和北京万泰联合研究的戊肝疫苗进入到 II期临床,CDC病毒所和兰州所联合研究的戊 肝疫苗正在申报临床研究。,幽门螺旋杆菌疫苗 解放军第三军医大学研究，进入到III 期临床阶段。,A、C