Gist基因分型与治疗.ppt

GIST的基因分型与治疗决策,主要内容,GIST与基因突变 不同基因突变与伊马替尼的疗效 不同基因突变与索坦的疗效 伊马替尼耐药后换用索坦的时机,主要内容,GIST与基因突变 不同基因突变与伊马替尼的疗效 不同基因突变与索坦的疗效 伊马替尼耐药后换用索坦的时机,胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征,GIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性(间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织学特点1 引起GIST的基因突变2,1.肿瘤规范化诊疗指南 华中科技大学出版社 2009年7月第一版. 2. Blay JY. Annals of Oncology 2009; 20(S1):i18-i24.,近80%为C-kit突变 C-kit活化突变的GIST中存在PDGFR-突变 缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR-突变,突变类型：原发突变与继发突变,基因突变 基因内部的碱基增添，缺失或顺序改变引起的结构改变 点突变/替代突变、重复突变/内部串联重复突变、插入突变、复合突变 原发突变 开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变 KIT：外显子11最常见，其次为外显子9、13、17 PDFGRA：外显子18最常见，其次为外显子12、14 继发突变 在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变，与伊马替尼继发耐药相关 KIT ：外显子13、14、17 PDFGRA：外显子18,Reichardt P, et al. Seminars in Oncol 2009; 36(4):290-301.,原发突变：外显子11与9突变最为常见,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,原发突变与继发突变的关系： 外显子11突变的继发突变发生率更高,原发突变类型与继发突变的发生率,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,伊马替尼治疗耐药后继发突变的分布 索坦治疗伊马替尼耐药的II期研究发现,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,GIST与基因突变：小结,KIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征 最常见的原发突变为外显子11与9突变 最常见的继发突变为外显子13突变 最常见的引起继发突变的原发突变为外显子11突变,主要内容,GIST与基因突变 不同基因突变与伊马替尼的疗效 不同基因突变与索坦的疗效 伊马替尼耐药后换用索坦的时机,伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,外显子11突变患者更能获益,伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,外显子11突变患者更能获益,伊马替尼辅助治疗可切除GIST患者,ACOSOG Z9001 (III期) 研究,Data on file. 2009.,外显子11缺失557-558的无复发生存概率,外显子11缺失的无复发生存概率,伊马替尼辅助治疗的获益主要来自外显子11突变患者,伊马替尼治疗辅助治疗可切除GIST患者,ACOSOG Z9001 (III期) 研究,Data on file. 2009.,伊马替尼辅助治疗对于外显子9突变及无突变患者无获益,不同基因突变与伊马替尼的疗效：小结,无论是不可切除的转移性患者，还是可切除患者的术后 辅助治疗，不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不同 外显子 11突变患者最能获益 外显子 9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少,主要内容,GIST与基因突变 不同基因突变与伊马替尼的疗效 不同基因突变与索坦的疗效 伊马替尼耐药后换用索坦的时机,索坦治疗伊马替尼失败患者的关键研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 次要终点 ORR OS PFS 患者报告结果 (包括疼痛控制、安全性监测),Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.,伊马替尼失败后，索坦的疗效全面超越安慰剂,Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338. Demetri GD, et al. ASCO 2008 Abstract 10524.,伊马替尼失败后，索坦疗效全面超越伊马替尼增量,间接比较，索坦的缓解率几乎是伊马替尼800mg/d的4-5倍,Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26:626-632. Zalcberg JR, et al. EJC 2005; 41:1751-1737. Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338. George S, et al. 2008 ASCO Annual Meeting abs 10554. 2010 Data in press.,伊马替尼失败后，索坦疗效全面超越伊马替尼增量,Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26:626-632. Zalcberg JR, et al. EJC 2005; 41:1751-1737. Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338. George S, et al. 2008 ASCO Annual Meeting abs 10554. 2010 Data in press.,间接比较，索坦的PFS几乎是伊马替尼800mg/d的2倍,GIST基因突变与靶向药物的选择,此研究： 外显子9 24.7%；外显子11 57.1%； 无突变 11.7%,1. Wang WL, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 67(S1):S15-S24. 2. Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的PFS更长,外显子 9突变 vs. 外显子11突变，P=0.0005 野生型 vs. 外显子 11突变，P=0.0356 外显子 9突变 vs. 野生型，P=0.724,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的OS更长,外显子 9突变 vs. 11突变，P=0.012 野生型 vs. 外显子 11突变，P=0.0132 外显子 9突变 vs. 野生型，P=0.589,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)： 外显子13与14突变患者的PFS更长,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)： 外显子13与14突变患者的OS更长,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,不同基因突变与索坦的疗效：小结 (1),对于原发突变(外显子11与9突变)患者在伊马替尼治疗耐药后,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,CB=临床获益率,不同基因突变与索坦的疗效：小结 (2),对于继发突变(外显子13/14/17/18突变)患者在伊马替尼治疗耐药后 索坦对原发9及无突变的患者的疗效更好； 对外显子11 突变为13，14 的疗效更好，而外显子11突变为13，14 的患者的比例将近一半 因此当伊马替尼治疗失败发生耐药后在无基因检测的条件下，换用索坦的疗效更好的可能性远大于伊马替尼加量,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,主要内容,GIST与基因突变 不同基因突变与伊马替尼的疗效 不同基因突变与索坦的疗效 伊马替尼耐药后换用索坦的时机,尽早换用索坦能进一步降低肿瘤进展风险 III期研究,Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.,尽早换用索坦能获得更长的生存期 EAP项目,28%,Reichardt P, e