中山大学药理学抗恶性肿瘤药.ppt

第四十六章 抗恶性肿瘤药,第一节 抗肿瘤药的药理学基础 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用. 目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡,一 细胞增殖动力学简介 1 增殖周期(细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期). (一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细 胞群 增殖细胞群 增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大,称为增殖细胞群. 增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感;增长缓慢的肿瘤,其生长比率(GF)较少,对药物不敏感.,.非增殖细胞群; 指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感.,2 增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.根据这一变化又可将此期细胞分成为四期: G1：DNA合成前期 合成DNA的准备时期. S： DNA合成期 DNA复制的时期 G2：DNA合成后期 为有丝分裂作准备 M： 有丝分裂期 细胞一分为二,3 细胞周期的调控因素 正性调节 蛋白质 p53 Rb等基因 负性调节 周期素/cdks D D+E 周期素/cdks A 周期素/cdks B G1 S (DNA合成) G2 M(有丝分裂) 检查点1 检查点2,4 细胞凋亡 体内细胞在特定的细胞外信号的诱导下，其死亡途径被激活，于是在有关基因的调控下发生死亡，细胞的这种死亡方式称为程序性死亡（PCD)，又称细胞凋亡（apoptosis),细胞凋亡与肿瘤相关性 细胞的生存基因和自杀基因表达的平衡结果， 决定着细胞的命运和细胞的死亡期限。一旦细胞 的增殖或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶 性转化。 癌基因、原癌基因和抑癌基因是决定或调节 细胞生存或细胞凋亡的重要因素。细胞凋亡信号 传递系统的紊乱也影响细胞死亡的过程。,bcl-2能广泛地抑制细胞凋亡,其高 表达与多种肿瘤有关。免疫组化显示 bcl-2 基因产物在人前列腺癌、胃肠肿 瘤等肿瘤组织中的表达水平高于邻近组 织。,体外实验表明：细胞周期阻滞剂和 DNA复制阻滞剂均可诱发肿瘤细胞发生明 显凋亡。APO-1 抗原分子在转化的淋巴瘤 白血病细胞株上呈高表达，用抗APO-1抗体 处理后，可使淋巴瘤白血病细胞凋亡，而 其它细胞不发生凋亡。,观点：肿瘤细胞可能起源于本应走向 凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。 （1）“凋亡细胞”的继续生存直接影响到 细胞数目的持续增长。 （2）本应凋亡的细胞如未按时凋亡，则 这种“老化”细胞的染色体会不稳定、 基因易突变，对致癌物的易感性升高， 从而增加了恶变概率。,癌前病变和肿瘤往往是细胞增殖与凋亡关系失调 可表现为： （1）细胞增殖力加强细胞凋亡受抑； （2）增殖无明显加强，但凋亡却明显抑制； （3）增殖和凋亡都增强，但增殖凋亡，细胞数不断上升。,其它与肿瘤发生相关的因素 细胞增殖失控与端粒酶* 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)，,随着对端粒分子组成结构的阐明，端粒对维护染色体完整性的功能已不是一个笼统的概念。活跃在细胞中枢并当担着延续生命重任的染色体DNA其实面临的是一个“危机四伏”的境界，它对外要抵御核酸酶等各种因素袭击，对内则有一个难以“自圆其身”的所谓“末端复制问题”。,端粒的功能,染色体DNA的末端复制问题：,3,5,5,3,RNA引物,3,RNA引物水解,即DNA复制过程不能“自始至终“完整地复制整个线性染色体，而是每次都在其5末端留下一个空缺未能填补（即RNA引物降解），如果细胞没有办法添补这些空隙，染色体DNA将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。,3,5,5,3,RNA引物水解,端粒 染色体DNA 端粒,对外: 抵御核酸酶等外界 对内: 染色体DNA的 因素的袭击 末端复制问题,保护染色体结构和功能的完整性,染色体,端粒的存在正是扮演了一个卫士的角色，它就象是一个尽忠职守的“生命卫士”，不但避免了外界因素的入侵，而且在复制过程中，把基因组序列包裹在内部，以牺牲自身而避免染色体结构基因被侵蚀，从而防止了遗传信息的丢失，维护了染色体结构和功能的完整性。,端粒酶与细胞存亡,端粒酶催化端粒不断延长，从而抵消因染色体复制、细胞分裂导致的端粒缩短，使得染色体DNA完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖。,端粒 染色体DNA 端粒,胚胎期,“人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在胚系细胞中完成的，当胚胎发育完成以后，端粒酶活性就被抑制 。即在胚胎发育时期获得的端粒，应已足够维系人体的整个生命过程中因细胞分裂所致的端粒缩短。 所以， 当人体出生以后，染色体端粒就象是一个伴随着细胞分裂繁殖的“生命之钟”，它历数着细胞可分裂的次数同时也见证了细胞由旺盛地生长繁殖到走向衰老死亡的整个生命历程。”,抗肿瘤靶点*,二 抗恶性肿瘤药物的分类 按是否具有周期特异性分类 周期非特异性药 周期特异性药* 按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物 破坏DNA结构和功能的药物 影响转录过程和组织RNA合成的药物 影响蛋白质合成的药物 影响体内激素平衡的药物*,(一)周期非特异性药物 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低斜度很接近,其它烷化剂,抗生素选择性高,斜度差较大. 这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物 (1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派等) (2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉素),(二)周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型 (1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等.(5-FU) (2)作用于M期的药物:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱,三 抗药性与多药耐药性 (一)产生抗药性的可能机制 1 细胞对抗癌药物摄入减少或外排增加 2 药物活化障碍 3 药物在细胞内被灭活 4 抗药靶酶量增加或药物作用之靶酶及受 体与药物的亲和力下降 5 受损的DNA修复加速 6 细胞增加了生物代谢的替代途径,(二)多药耐药的概念: 肿瘤细胞对某种抗恶性肿瘤药产生抗药性的同时,对结构不同、作用机制迥异的其他抗肿瘤药亦产生交叉耐药性。,(三)多药耐药逆转药的分类 1 Ca2+通道阻滞药 2 钙调蛋白抑制药 3 环孢菌素及其衍生物 4 激素类及抗激素类药 5 蛋白激酶抑制药 6 表面活性剂,第二节 常用抗肿瘤药物 一 影响核酸生物合成的药物,作用：因结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等类物质相似，可竞争性地与相应的酶结合，干扰核酸中嘌呤、嘧啶及其前体物的代谢，或以伪代谢物取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常合成，阻止瘤细胞的分裂增殖,（一） 二氢叶酸还原酶抑制药 抑制二氢叶酸还原酶。使FH2不能转变为FH4，阻碍一碳单位的转移，影响脱氧胸苷酸的合成；抑制嘌呤核苷酸的合成 甲氨蝶呤,应用 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效. 不良反应 胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎,由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。,（二） 脱氧胸苷酸合成酶（TS）抑制药 （抗嘧啶类） 活化后与TS结合，使其不能将脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸；转化后作为伪代谢物掺入mRNA,影响RNA的转录和蛋白质的合成。 氟尿嘧啶 替加氟 去氧氟尿苷,应用 对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌效果较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效. 不良反应 胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等,（三） 嘌呤类核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤（6-巯基嘌呤/6-MP） 硫鸟嘌呤 其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好. 应用急性淋巴性白血病(儿童)；绒癌.,（四） 腺苷脱氨酶（ADA）抑制药 ADA催化细胞内的腺苷和脱氧腺苷进行不可逆的脱氨基，从而控制细胞内的腺苷水平。喷司他丁抑制了ADA的活性，结果使细胞内脱氧腺苷和5-三磷酸脱氧腺苷(dATP)大量积累，而dATP的积累可通过抑制核糖核苷酸还原酶阻断DNA合成。 【适应症】 毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)，这是FDA指定的适应症。,核苷酸还原酶,dATP,ADA,喷司他丁,（五） 核苷酸还原酶抑制药 抑制核苷酸还原酶的作用，阻碍核苷酸转化为相应的脱氧核苷酸。 羟基脲 用于慢性粒细胞白血病、恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、乳癌,核苷酸还原酶,（六） 脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制药 本类药在体内脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷后，可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸、脱氧鸟苷酸、脱氧胞苷酸、脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感. 阿糖胞苷 安西他滨（环胞苷）,应用 急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应;骨髓抑制,引起白细胞及血小板减少.,二 影响DNA结构和功能的药物,(一)烷化剂 烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烷基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱基配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖。,烷化剂（双功能基）,DNA链,-N-化表交叉连结 代表氢键,双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图,X=S,O.N等,酮式,烯醇式,烷化剂的作用机理A,乙撑亚胺中间体,鸟嘌呤,烯醇式,开环,脱嘌呤作用,不正常与胸腺嘧 啶配对,与第二个鸟嘌呤 交联,+脱嘌呤的 DNA链,切断的 DNA链,烷化剂的作用机理B,氮芥类：氮芥 苯丁酸氮芥 卡莫司汀 环磷酰胺类：环磷酰胺（癌得星） 异环磷酰胺 达卡巴嗪（氮烯咪胺） 丙卡巴肼 白消安（马利兰）,氮芥(Nitrogen mustard) 特点1.作用迅速,短暂,维持时间短 (数分钟) 2.选择性低 3.局部刺激性大,必须静脉给药 4.抑制骨髓较久,应用 1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主 动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤 2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明 显者) 不良反应 恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹,环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX 癌得星) 是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物. 体内过程 进入体内后,主要在肝中接受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能.,P450 环磷酰胺4-羟基环磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化 丙烯醛 应用 抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.,不良反应 1.消化系统:恶心、呕吐. 2.脱发：发生率30-60% 3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下降. 4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋 白尿 5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子 减少.,马利兰(白消安,白血福恩) 对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病.对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩,噻替派(thiophosphoramide,TSPA) 特点： 1.选择性高、抗瘤谱广 2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射 3.胃肠反应少而轻,适应症： 乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、 肺癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌,卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine) 脂溶性好，用于原发性脑瘤、脑转移瘤. 不良反应: 骨髓抑制, 胃肠道反应, 肺部毒性,(二) 抗生素类 现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括: 1.与DNA发生烷化(丝裂霉素) 2.使DNA单键断裂(博莱霉素) 3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(放线 菌素),丝裂霉素C(自力霉素) 机理与烷化剂同,可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂. 应用肺癌、慢性粒细胞白血病、恶 性淋巴瘤、胃癌、乳癌等. 不良反应骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显.也有恶心、呕吐、腹泻等症状.,博来霉素类(争光霉素) 机理 主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配对处)与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖. 应用 主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌 不良反应 有发热、脱发等,放线菌素D(更生霉素) 机理放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物. 应用恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、 横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤. 不良反应恶心、呕吐、口腔炎,骨髓 抑制,脱发、皮炎,蒽环类抗生素 柔红霉素 阿霉素（多柔比星） 表柔比星 普卡霉素 机理嵌入到DNA双螺旋中与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物. 应用急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。 不良反应骨髓抑制、胃肠道反应及脱发、心脏毒性,（三）铂类配合物 顺铂 卡铂（碳铂） 异丙铂 奥沙利铂 使DNA形成链内的交叉连接，导致断裂和错码，从而抑制其转录和复制。,（四） 拓扑异构酶抑制药,无论是真核还是原核细胞内的DNA 分子，天然状态时以超螺旋为主要存在形式。拓扑酶可以催化DNA的超螺旋状态与解旋状态之间的相互转换过程，其中不发生碱基组成或顺序的任何变化。超螺旋解旋是DNA复制与转录前的必要准备。,Topo和Topo的特点 原核细胞 真核细胞 Topo仅松弛反式超螺 松弛正、反式超螺 旋，需Mg+，与真 旋，二价阳离子可 核酶单体非同源物 以刺激其活性。单体 ToPo优先松弛正向超 松弛正、反向超螺 螺旋，能引起反向 旋，无超螺旋活性 超螺旋 需ATP 需ATP 连环/解连环 连环/解连环 打结/解结 打结/解结 四聚体(AZBZ) 高二聚物与细菌 的亚基为同系物,1 拓扑异构酶抑制药 与拓扑异构酶及切口DNA形成复合物，引起DNA断裂。 喜树碱 羟基喜树碱 是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于S期,作用机理尚不清楚, 应用由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高,故临床主要用于治疗胃肠道癌(胃、结肠、直肠癌)绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病. 不良反应胃肠道反应,骨髓抑制,血尿,2 拓扑异构酶抑制药 干扰异构酶的DNA链“断裂-再连接”功能，造成DNA双链断裂 依托泊苷 本品为细胞周期依赖和特异性的抗肿瘤药，主要作用于细胞周期的S期和G2期为治疗小细胞肺癌的首选药物，适用于小细胞肺癌，睾丸癌、何杰金病、何杰金淋巴瘤及急性非淋巴细胞性白血病。,三 影响蛋白质合成与功能的药物,（一） 影响微管蛋白的药物 通过与微管蛋白结合，影响微管的装配或解聚，从而影响纺锤体的功能或纺锤丝形成，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于M期,长春碱类： 长春碱 长春新碱 长春地辛 失碳长春碱（威诺瑞滨） 从夹竹桃科长春花植物中中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于M、S期 应用 长春碱：用于急性白血病、何杰金氏病、绒癌 长春新碱：用于小儿急性白血病、淋巴瘤 不良反应 长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞及 血小板减少,脱发、恶心等. 长春新碱:外周神经症状,便秘、脱发、口炎、骨髓抑制作用轻.,紫杉醇 增强微管的聚合程度而抑制解聚，阻碍有丝分裂的进行。,（二） 干扰核糖体功能药 三尖杉酯碱类 分解多聚核糖体，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。抑制蛋白质合成的起步阶段。,（三）干扰氨基酸供应药 门冬酰胺酶 分解门冬酰胺，使自身不能合成门冬酰胺的肿瘤细胞缺乏蛋白质合成的原料，生长受到抑制,五 影响体内激素功能的抗癌药物,一 雄激素类 二 雌激素类 三 抗雌激素类 四 孕激素类 五 芳香化酶抑制剂 五 肾上腺皮质激素类 六 抗肾上腺皮质激素类,六 抗肿瘤药物的毒性反应,（一）近期毒性 1 共有的毒性反应 (1)骨髓抑制; (2)消化道反应; (3)脱发; (4)肝肾损害,2 特有的毒性反应 （1） 心脏毒性 （2） 肺毒性 （3） 肝脏毒性 （4） 肾和膀胱毒性 （5） 神经毒性 （6） 变态反应,（二） 远期毒性 （1） 第二原发恶性肿瘤 （2） 不育和致畸,口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细 小 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞 板 发 害 毒 胱炎 环磷酰胺 + + + + + + + 噻替哌 + + 马利兰 + 甲氨喋呤 + + + + + + + 巯基嘌呤 + + + + + + + 氟尿嘧啶 + + + + + + + + 阿糖胞苷 + + + + + + + 羟基脲 + + + + + + 放线菌素 + + + + + + + + 博来霉素 + + + + + 丝裂霉素 + + + + + + 长春碱 + + + + + + 长春新碱 + + + + 喜树碱 + + + + + + + + +,七 抗肿瘤药物的应用原则,目的： 1.抗瘤效果 2.耐药瘤株产生 3.药物毒副作用,1根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药 招募作用 实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药 物，后用周期特异药物 急性白血病：用药先后与实体瘤相反 (2) 同步化,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲 AraC 核苷酸还原酶 抑 DNA多聚酶,(2)互补抑制 抑核酸合成药物 + 直接损伤生物大分子的 DNA的修复药 物 eg: 阿霉素 + 环磷酰胺 治淋巴肉瘤 抑RNA合成 破坏 DNA 及乳腺癌疗效 抑 DNA复制,3.从毒性角度考虑联合用药 不同毒性药物合作，疗效，不毒性 如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、VCR、博莱霉素),4.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药 例：VCR可 MTX溢出胞外而胞内 MTX浓度，两药合用疗效，用大剂量 MTX前常先用 VCR,5.从抗瘤谱考虑： 胃肠腺癌：5-FU、CTX、丝裂霉素等 鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡介、MTX 肉瘤：CTX、顺铂、阿霉素 6.给药方法： 大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法,急 急 慢 淋 乳 卵 宫 膀 消 肝 肺 鳞 绒 巴 巢 颈 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 环磷酰胺 + + + + 噻替哌 + + + 马利兰 + 甲氨喋呤 + + + 巯基嘌呤 + + 阿糖胞苷 + 羟基脲 + 放线菌素 + 博来霉素 + + 丝裂霉素 + + + + 长春碱 + + + + 长春新碱 + + 喜树碱 + + + 氟尿嘧啶 + + + + + +,生物反应调节剂 主要通过机体免疫功能抑制肿瘤 干扰素 白细胞介素2 胸腺肽类 单克隆抗体 美罗华(MabThera) Cetuximab (C225) 赫赛汀(Trastuzumab) Bevacizumab 一些目前机制不明和有待进一步研究的药物 细胞分化诱导剂楚 维A酸 细胞凋亡诱导剂 亚砷酸 新生血管生成抑制剂 耐药性逆转剂,抗肿瘤药新靶点的研究,药物敏感试验,（一）体外：体外培养肿瘤细胞系，进行药物敏感性筛选,（美国国立癌症研究所建立的细胞株）,白血病 5株 HL-60，K-562等,结肠癌 7株 HCT-15，HT-29等,肾肿瘤 8株 786-0，A498等,非小细胞肺癌 9株 HOP-62 ，HOP-92等,乳腺癌 8株 MCF7，T-47D等,前列腺癌 2株 DC-3，DU-145等,卵巢癌 6株 IGR-OVI，SK-OV-3等,神经系统肿瘤 6株 SF-268，SF-295等,体外药敏试验,优点：经济、快速、高效、稳定,适合大规模操作,缺点：1、脱离了原生长环境,2、培养成功率低,3、不能显示对正常组织的作用和毒性,4、没有宿主的药物代谢功能（原药无作用）,（二）体内：以荷瘤动物进行药物敏感性筛选,1、移植法：将已建立的瘤株进行移植，成功,率为100%，为目前最通用的方法,如白血病L1210，肉瘤S180,2、诱发法：致癌物，如二乙基亚硝胺诱发肝癌,3、自发：如小鼠AKP白血病，乳腺癌,疗效评价,1、抑瘤率（%）=（1-T/C）100%,T为治疗组瘤重,C为对照组瘤重,2、生命延长率（%）=（T/C -1） 100%,T为治疗组存活天数,C为对照组存活天数,体内药敏试验优点,1、直接植入体内，完整保持原有环境、肿,瘤细胞浸润及转移、对药物原有的敏感性等,2、直接检测药物对正常细胞的毒性及宿主,对药物的激活与解毒机制,3、较短时间内获得药敏结果（肉瘤、结肠,癌7-11d，白血病L615 、 L1210 68d）,复习思考题： 1 抗肿瘤药物按照作用机理是如何分类的？ 2 常用抗肿瘤药物有哪些毒副作用？ 3 抗肿瘤药物的应用应遵循哪些原则？,第八篇 作用于免疫系统的药 物及基因治疗,第四十六章 影响免疫功能的药物,第一节 概述 免疫系统的组成,免疫器官 中枢免疫器官 胸腺 骨髓 周围免疫器官 脾 淋巴结 黏膜相关淋巴组织 免疫细胞 淋巴细胞 T 淋巴细胞 TH、Ts、Tc B 淋巴细胞 NK 细胞 LAK细胞 辅佐细胞 抗原递呈细胞、粒细胞、血小板,免疫分子 抗体：由浆细胞合成并分泌的一类具有与抗原发生特 异性结合活性的免疫球蛋白。 IgM：个体发育中最早合成，分子量最大，半衰期5天 左右。分布于血管 功能-促进吞噬、 促进凝集、杀菌 IgG 血清中免疫球蛋白的主要成分，唯一能通过胎盘 的抗体，半衰期1624天，分布广泛 功能-免疫调理、激活补体、抗菌抗病毒 IgA 分为血清型（7S IgA）和分泌型（11S IgA） 分泌型IgA存在于外