武大药理学1209中枢第16抗癫抗惊药.ppt

,第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药,李 颖 Department of Pharmacology, Basic Medical School of Wuhan University,Video,癫痫,（epilepsy）,多种原因,大脑局部神经元 异常高频放电,周围 扩散,CNS功能失调,原发性,继发性,脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤,意识,感觉,精神,运动,自主神经,高频放电,正常,癫痫,惊厥,全身骨骼肌发生不自主的强烈收缩,（convulsion）,惊厥是多种疾病的共同症状,第一节 抗癫痫药,抗癫痫药物发展史：,抗癫痫药发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，但仍停留在对症治疗水平。,（antiepileptic drugs）,癫痫药物治疗的现况：,1. 发病机制不明，药物只是减少或阻止发作（对症治疗），虽难治愈但可有效控制（可治性疾病）。,2. 目前药物作用机制多局限在增强GABA作用或干扰Na+、K+、Ca2+ 等离子通道抑制异常放电或放电的扩散。,国际抗癫痫联盟1981年的分类,局限性发作 （ partial seizures）,全身性发作 （ generalized seizures）,癫痫（epilepsy）,单纯性 （ simple partial seizures）,复合性 （ complex partial seizures）,强直-阵挛性发作 （tonic-clonic seizures ，大发作，grand mal),不能分类的发作 （Unclassified Epileptic seizures）,失神性发作 （absence seizures ，小发作，petit mal),肌阵挛性发作 （ myoclonic seizures),癫痫持续状态 （ status epilepticus ) ,主依据有无意识障碍,分类表及治疗药物,（神经运动性发作）,Major types of epilepsy (1981 ,ILAE),局限性发作,全身性发作,癫痫,单纯性 （ simple partial seizures）,复合性 （ complex partial seizures）,强直-阵挛性发作（tonic-clonic seizures，大发作，grand mal),不能分类的发作,失神性发作（absence seizures ，小发作，petit mal),癫痫持续状态 （ status epilepticus ),肌阵挛性发作 （ myoclonic seizures),Infantile spasms (hypsarrhythmia),大发作持续时间30min， 或者短时间内反复发作。,第二节 常用抗癫痫药物,苯妥英钠(phenytoin sodium；大仑丁，dilantin) 卡马西平（Carbamazepine ，酰胺咪嗪） 苯巴比妥（Phenobarbital；鲁米那，Luminal） 扑米酮（primidone，扑痫酮，去氧苯比妥 ） 乙琥胺（ethosuximide） 丙戊酸钠（Sodium Valproate） 地西泮（diazepam；安定，Valium） 硝西泮(nitrazepam) 氯硝西泮（clonazepam）,苯妥英钠 【药理作用和临床应用】,1.抗癫痫 2.治疗外周神经痛 3. 抗心律失常,大发作、局限性发作首选,小发作无效或加重,三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛,室性心律失常，强心苷中毒首选,与不能阻断哺乳动物丘脑T型钙通道有关,抗癫痫的作用特点：,1.不抑制病灶放电，但阻止放电扩散； 2.作用与抑制PTP有关。,强直后增强（PTP）： 反复高频电刺激（强直刺激） 突触前纤维突触传递易化， 单个刺激突触前神经元突触后纤维反应更加强烈,-,【作用机制】,阻断（电压依赖性）钠通道,动作 电位,膜稳定作用,阻断（电压依赖性）钙通道 （包括L、N和T型）,抑制钙调素激酶,抑制突触传递,抑制K+外流,动作电位时程和不应期,诱导GABAA受体数,GABA的突触后抑制,高浓度,抑制GABA再摄取,突触前：减少兴奋性递质释放,突触后：减弱去极化,磷脂酰肌醇信号通路,双信使系统,苯妥英钠,-,+,哺乳类脑神经元突触处钙调素激酶十分丰富,【体内过程】,口服吸收不规则，血药浓度个体差异大； 高血浓（10g/ml）时0级消除，低血浓时1级消除； 能诱导肝药酶，且肝药酶代谢能力个体差异大。,TDM: therapeutic drug monitoring,1 0级消除时t1/2延长， 20h 60h,此药最好实行治疗药物监测（TDM）,【不良反应】,1. 局部刺激 胃肠道反应，静脉炎（i.v.少用）。 2. 齿龈增生 胶原代谢障碍，结缔组织增生。 3. 神经系统反应 小脑-前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等），大剂量精神错乱、昏迷。 4. 血液系统反应 巨幼细胞性贫血（干扰叶酸代谢），粒细胞，血小板，再障。 5. 过敏反应 皮疹、瘙痒。 6. 其他反应：肝损伤、致畸（妊娠禁用）、男性乳房增大、女性多毛、软骨症和佝偻病等。,【药物相互作用】,1. 竞争血浆蛋白； 2. 通过诱导肝药酶。,使避孕药、糖皮质激素、双香豆素等代谢加速。,如：磺胺、水杨酸,苯巴比妥促进本药代谢，又与其竞争灭活。,有些药物多个因素都有，结果复杂。,卡马西平 【药理作用和临床应用】,1.抗癫痫 2.治疗外周神经痛 3. 抗躁狂症 4.治疗尿崩症,大发作、单纯性局限性发作首选,小发作、复合性局限性发作等有效,疗效优于苯妥英钠,锂盐无效者仍有效,（ 增强 ADH在肾小管的作用，刺激ADH分泌等 。）,【作用机制】,阻断钠通道,动作电位,增强GABA的突触后抑制,抗癫痫的作用特点：,抑制病灶放电，也抑制病灶周围神经元放电以阻止其扩散。,【不良反应】,头昏、眩晕、手指震颤，共济失调 治疗浓度与中毒浓度较接近，有条件时应监测血浓，调整剂量。 少发但严重的不良反应有骨髓抑制（再障，粒细胞，血小板）、肝损伤。,苯巴比妥 【药理作用和临床应用】,1.抗癫痫、抗惊厥 2. 镇静催眠,对小发作基本无效,仍在广泛使用的原因：便宜，使用方便（比苯妥英钠等、不用TDM），起效快，且治疗剂量下不良反应(毒性)相对较小，许多发展中国家仍是首选。,大发作、癫痫持续状态，已不作首选,【作用机制】,高浓度直接阻断钠和钙通道,作用于GABAA受体以增强GABA的突触后抑制,抗癫痫的作用特点：,抑制病灶放电，也抑制放电扩散。,抑制突触前膜Ca+摄取,神经递质释放,镇静,催眠,抗惊厥、抗癫痫,麻醉,抗焦虑,昏迷 呼吸抑制,dose,连续使用镇静作用出现耐受但抗惊厥、抗癫痫作用持续（BZs无此效应）。,扑 米 酮 【药理作用和临床应用】,抗癫痫作用同苯巴比妥。 主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,缺点：价格贵。,乙 琥 胺 【药理作用和临床应用】,小发作首选，对其他癫痫无效。,【作用机制】,抑制丘脑T型钙通道,抑制3Hz异常放电,【不良反应】,少发但严重的不良反应有再障，粒细胞,疗效不及氯硝西泮但不良反应相对较小，仍首选,丘脑T型钙通道,bilaterally synchronous , 3 cycles/s,丘脑T型钙通道,bilaterally synchronous , 3 cycles/s,丙戊酸钠 【药理作用和临床应用】,广谱，对各类癫痫有效。大发作合并小发作首选。,【作用机制】,也抑制丘脑T型钙通道,抑制3Hz异常放电,【不良反应】,肝损伤发生频率高（40%）,抑制GABA代谢，增强GABA合成,不抑制病灶放电，但阻止放电扩散,（抗躁狂症）,苯二氮卓类,艹,地西泮癫痫持续状态首选（i.v.）,硝西泮小发作、肌阵挛性发作,氯硝西泮广谱，小发作、肌阵挛性发作，癫痫持续状态（i.v.）,（癫痫持续状态，苯巴比妥已不作首选，而用戊巴比妥i.v.代替之控制强烈的惊厥）,小结1,小结2,小结3,分类表及治疗药物,广谱,Major types of epilepsy(1981),partial seizures,generalized seizures,epilepsy,simple partial seizures (SPS, cortical focal epilepsy),complex partial seizures (CPS, temporal lobe epilepsy, psychomotor),simple partial or complex partial seizures secondarily generalized,tonic-clonic seizures (GTC, major epilepsy, grand mal),Unclassified Epileptic seizures,absence seizures (minor epilepsy, petit mal),atonic seizures (akinetic epilepsy),status epilepticus,myoclonic seizures,Infantile spasms (hypsarrhythmia),Diazepam,Ethosuximide,Phenytoin Carbamazepine,Valproic acid,+,Phenytoin Carbamazepine,broad spectrum:,Carbamazepine,first choice:,Valproic acid /Sodium Valproate,Clonazepam,Phenytoin,抗癫痫药物应用原则及注意事项,1. 根据发作类型合理选药（表16-1） 2. 长期、规律用药 一般大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，需终身用药者，更要长期规律服药，以保证有效药物浓度。 3. 剂量个体化 有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。最好根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。 4. 关于停药换药 不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免停药过快使症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。 5. 关于毒副作用 定期查血相和肝、肾功能等并及时处理。,第三节 抗惊厥药,苯二氮卓类,巴比妥类,水合氯醛,艹,硫酸镁,硫酸镁 【药理作用和临床应用】,【抗惊厥作用机制】,【不良反应】,过量抑制呼吸中枢，且安全范围小,Mg2+竞争性拮抗Ca2+,抑制神经末稍A