药物性肝炎防治及天晴甘美研究进展.ppt

药物性肝炎的防治与 异甘草酸镁最新研究进展,药物性肝炎(drug - induced liver disease , DILD),由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，可以发 生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病人， 在使用某种药物（治疗剂量）后发生不同程度的肝细胞损害。 随着新药不断的研发和应用于临床，药物性肝病 的发病率也在逐年升高。,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%15%， 暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量病死率达50%以上。 日本：1964年1973年，发生率增加10倍。 法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。,流行病学,4,近年来药物性肝损伤发病率逐年上升,中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）,流行病学,5,20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤,流行病学,患者比例,总体平均,6,药物性肝损害的常见原因和临床过程,住院的276例药物性肝损病例进行回顾性研究（2000年至2005年） 引起肝损药物： 中药占首位（26.1%） 其次为抗肿瘤药物（17%） 特点： 肝损的程度以轻-中度为主 临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等。 预后： 88%治愈好转 死亡率为5.1%,中华肝脏杂志2006-江苏省人民医院感染科,WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势 醋氨酚, 抗HIV, 曲格列酮, 抗惊厥药 (如丙戊酸盐), 镇痛药, 抗生素, 抗肿瘤药物,Dig Liver Dis 2006;38: 33-38,药物性肝炎的 炎症反应与细胞损伤的机理,9,药物性肝损伤是多种病理因素 综合作用导致的细胞死亡和凋亡,Physiol Rev VOL 90 JULY 2010,肝病发病机制及发展,炎性细胞浸润及炎性因子在肝病的发生发展中起关键作用,炎症是药物性肝损伤的主要病理基础,药物性肝炎的防治原则,病因治疗： 消除各种致肝损害的原因 对症治疗： 降酶、退黄、消除其他症状 保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害 替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物 人工肝替代疗法 综合治疗： 上述疗法营养支持 肝脏移植： 原位肝移植、活体肝移植,肝损害的基本治疗策略,1.仔细询问药物过敏史； 2.选择性用药； 3.药物配伍艺术； 4.减少同时使用的药物的种类； 5.必要时应用保肝药。,能够预防吗？如何预防？,1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.器官移植后使用抗排异药物； 4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物; 6.有基础肝脏病史的患者 抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况,常见保肝药物及其作用机制,有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病： 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 业已用于治疗肝病的药物很多 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性 酒精、自身免疫、病毒,一个不被重视的问题肝病基础,肝脏 细胞色素P450-3A4,药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺 .,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围,毒性增加,抑制,HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶活性影响的临床意义,天晴甘美的作用机制,甘草酸可以抑制TNF-a诱导 的炎症反应,TNF-a,Exp Biol Med (Maywood). 2007 Feb;232(2):235-45,甘美有效抑制磷脂酶A2 mRNA的表达,PLA2,甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成,Ref：18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍等。药物研究，2001，10（9）：29,LTB4 LTC4,甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体（ 体甘草酸）镁盐，两种 保肝成分的全新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 快速抗炎，恢复肝功能 更有效地防治各类肝损伤 安全性更高,甘草酸家族最新一代天晴甘美,异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） 期临床研究总结,研究方案,研究目的 通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全、有效剂量和疗程。 研究设计 采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。 病例选择 入选标准 （1）年龄1870岁，性别不限； （2）DDW诊断标准评分6； （3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四项指标中一项或一项以上2 ULN，但TBiL3 ULN； （4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月； （5）病人能理解并签署了知情同意书；,天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色,甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST速度明显优于硫普罗宁 （治疗一周后和基线的差值）（P0.05）,U/L,天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色,mol/L,甘美在降低药物性肝损害患者TBIL速度明显优于硫普罗宁 （治疗一周后和基线的差值）（P0.05）,ALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组 （治疗四周）（P0.05）,天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色,U/L,天晴甘美治疗药物性肝炎总有效率100%,治疗四周后（P0.05）,二期临床小结,甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要指标：ALT、AST和TBIL 治疗四周时，甘美下降肝功能的幅度更优于硫普罗宁 甘美治疗四周时总有效率达100%,甘美5天肝功能复常率高于GSH,中国校医2009 年6 月第23 卷第3 期,N=50,P0.05,甘美各项指标疗效均优于GSH,治疗两周下降幅度的比例（P0.05）,中国社区医师 2010 年第13 期，45