直肠癌围手术期的辅助治疗概要.ppt

晚期直肠癌的治疗,万德森 （中山大学肿瘤医院，广州 510060）,目前直肠癌外科治疗效果 提高疗效的措施 “三早” 扩大手术范围 综合治疗（放疗，化疗）,外科治疗效果仍不够理想,美国癌症协会（19401960） 25000例结直肠癌外科治疗 结肠癌5年生存率 48%56% 直肠癌5年生存率 44% 50%,英国牛津大学临床试验中心（19601987） 32000例结直肠癌外科治疗 结肠癌5年生存率 56.1% 直肠癌5年生存率 45.1%,欧洲国家直肠癌平均5年生存率,外科治疗,德国SGCRC (Study Group Colorectal Carcinoma),1984年1986年 7家医院 1101例直肠癌 术后5年生存率 58.3%（54.6%62.0%） UICC分类： 期 78.7%（72.6%84.8%） 期 64.1%（57.6%70.6%） 期 40.9%（35.3%46.5%） P. Hermanek, Tumori; 1995; 81(Suppl): 6064,外科治疗,Jatzko GR et al. (1999) 报19841997年644例中低位直肠癌治疗效果。 切除率98.8% 根治性切除率85.7% 根治后5年生存率 56.3% 10年生存率 42.6% 5年复发率 12.0% GR Jatzko：Eur J Surg Oncol 1999; 25: 284-291,外科治疗,外科治疗,美国（Steele, 1994）,5年生存率 期 70% 期 55% 期 41%,直肠癌术后局部复发,McCall (1995年) 等 10640例直肠癌 术后局部复发率 3%50% （中位数 18.5%）,外科治疗,结直肠癌确诊时 20% 肝转移 术后 50% 肝转移 尸解 70% 肝转移,外科治疗,提高疗效的措施,早期发现 早期诊断 早期治疗,三早,三早,中国浙江海宁县 普查186234人（30岁） 良性病变 3225例（息肉3053例，直肠溃疡172例） 大肠癌 75例（类癌34例，息肉癌变20例，腺癌21例） 其中早期癌54例（72%）,三早,扩大手术范围,直肠癌扩大根治术 联合脏器切除,直肠癌扩大根治术,理论基础是腹膜返折以下直肠癌淋巴流向，除向上之外，还有向侧方和下方转移 日本学者研究侧方淋巴结转移率为12%-24%（西方Grinnell报告仅1.9%）；我国黑龙江省报告为11% 优点： 提高术后生存率（Dukes C期术后5年生存率由31.5-40.2%提高到48.1-54.7%） 降低局部复发率（由31.6%下降到6%-14.3%） 缺点： 创伤增加 影响排尿和性功能大,直肠癌全盆腔脏器切除术,Brunshwig (1948) 最先提出全盆腔脏器切除术（Total pelvic exenteration, TPE）用于治疗宫颈癌 Appleby (1950) 应用于治疗直肠癌 以后术式不断改进。,扩大手术,TPE治疗直肠癌,5年生存率 33%50%（Meterissian SH at al, 1997） 围手术死亡率 3% 并发症发生率 13%75%（47%）,扩大手术,综合治疗,放疗：术前、术中、术后、放化疗 化疗：术中、术后,综合治疗,术前放疗,优点,缺点,减少手术时肿瘤接种和局部复发； 降低肿瘤分期； 增加手术切除和保肛的可能性； 肿瘤床供血供氧良好有利放疗。,可能增加术后会阴部伤口化脓感染机会； 延长手术日期； 增加围手术期死亡率。,综合治疗,Graf（1997年）报告瑞典多中心随机 术前放疗结果 1316例术前放疗（5Gy/天 qd5） 肿瘤明显缩小 淋巴结侵袭减少（42%比33%） 降低分期,术前放疗,Francois（1999年）报告法国随机 术前放疗试验结果 放疗手术间隔68周与2周的比较,术前放疗,间隔长有效率更高（72%比53%，p=0.007） 间隔长病理学改变率更高（26%比10%，p=0.005） 间隔长减少淋巴侵袭更明显（5%比16%，p=0.01） 间隔长保肛率更高（38%比23%，p=0.01）,Hu Ks and Harrison LB (2000年) 分析直肠癌术前辅助放疗优缺点时指出 术前放疗增加围手术期死亡率，达到8% （增加心血管和血栓塞等并发症）,术前放疗,术后放疗,优点,缺点,能减少术后局部复发； 能准确选择需要放疗的病人和准确定位； 避免不必放疗者（TisT2）过度治疗。,手术造成肿瘤床低氧或缺氧； 可能延误手术切口的愈合； 副作用较多（皮炎、腹泻、膀胱炎、肠炎等）。,Fisher等（1988年）报告 NSABP-R01试验结果： 6个随机试验中2个试验证实术后放疗能加强局部控制，5年局部复发率与单纯手术比较为24%比38%（p=0.001），16%比25%（p=0.06）；其余4个试验表明术后放疗对局部控制无显著意义。 6个试验均表明术后放疗对Dukes B/C期的总生存率无好处,术后放疗,术后放化疗,综合治疗,术前与术后放疗比较,Pahlman（1999年）报告 术前与术后放疗比较的多中心随机试验结果 总例数471例 术前放疗（短程大剂量5.0Gy/天 qd5）； 术后放疗（常规剂量60Gy/6周）,综合治疗,术中放疗（IORT）,优点,增强局部控制，减少边缘复发； 定位准确； 避免周围组织过度损害。,需要特殊设施； 并发症：神经病变，输尿管狭窄。,缺点,综合治疗,“三文治”式治疗： 术前放疗手术+术中放疗术后放疗 大大减少边缘复发的危险性，增强局部控制 （Gunderson , 1990）,综合治疗,术后化疗,直肠癌辅助放疗只能增强局部控制，减少局部复发率，无论术前或术后放疗均未能提高生存率；术后放化疗则对局部控制和提高生存率均有好处。 GITSG-7175随机试验比较术后放化疗与单纯手术的效果：,提示：术后化疗可作放疗增敏，又可减少 远处转移，提高生存率。,综合治疗,基本方案一,5-FU/Lev 术后3周开始5-FU450mg/m2 iv. qd5 以后每周静注1次，连用48周 术后3周开始口服Levamisoloe（左旋咪唑）50mg Tid 3天，休11天后重复，共服1年。,术后化疗,5-FU/CF （Leucovorin，醛氢叶酸，柠檬胶因子） 术后三周开始CF 20200mg/m2 静滴，至一小时用5-FU 375450mg/m2 静推，然后再滴完CF，每天1次，5天为一疗程。休三周后重复，共6个疗程。,基本方案二,术后化疗,术后化疗,其他方案,新药 Oxaliplatin（L-OHP，乐沙定） Irinotecan（CPT-11，伊立替康） Capecitabine（Xeloda，希罗达） 羟基喜树碱（HCPT）,术后化疗,新方案 L-OHP加5-FU/CF CPT-11加5-FU/CF L-OHP加Xeloda HCPT加5-FU/CF,术中化疗,优点：,术中用抗癌药可将微小病灶或脱落癌细胞杀灭 不拖延手术安排也不影响术后恢复 术中化疗费时少，副作用不大,肠腔化疗 腹腔化疗 门静脉灌注化疗,术中化疗方法,术中化疗,探查 环扎肠管(距离肿瘤远、近段约 810cm )，如为直肠癌则先缝闭肛门，术中结扎乙状结肠中下段 病变肠腔内注射5- FU 30mg/公斤体重 暂停手术30分钟 结扎切断供应癌瘤肠段的动、静脉 常规完成根治术。 术后第1、2天，静注5-FU 10mg/公斤体重/天。,【肠腔化疗】,肠腔化疗示意图,肠腔化疗的原理,结扎肠管和注入5-FU 阻止癌细胞脱落扩散，杀伤肠腔内癌细胞 。 5-FU被吸收 区域淋巴结及静脉 门静脉肝脏 杀灭沿途癌细胞 术后第1、2天5-FU静注消灭全身循环的癌细胞 。,肠腔化疗,肠腔化疗机制的探讨,中山大学肿瘤医院报告肠腔灌注5-FU后肠系膜静脉和周围静脉血药浓度测定结果（1990）。,肠腔化疗,15例肠腔灌注5-FU后不同部位血药浓度(g/ml),肠腔化疗,肠腔化疗辅助结直肠癌根治术的效果,Rousselot（1972年） Dukes C期 5年生存率 65% 8年生存率 56% Grossi（1977） 结肠癌 Dukes B期 5年生存率 试验组 75% 对照组 66% 直肠癌 Dukes C期 5年生存率 试验组 35% 对照组 23% Lawrence（1975） 试验组与对照组生存率差别 无显著意义,肠腔化疗,中山大学肿瘤医院（1988） 前瞻性随机对照研究（19821984） 82例Dukes C期结直肠癌根治术,肠腔化疗,中山大学肿瘤医院（1994） 远期效果观察（上组病例随访至1990.12） 失访1例，随访率98.8% Dukes C期结直肠癌 试验组 8年生存率 28.5% 肝M 11.1% 对照组 8年生存率 5.6% 肝M 21.6%,肠腔化疗,5-FU剂量增加 加用调节剂 选用新药（CTP-11，L-OHP）,肠腔化疗进一步,肠腔化疗,美国癌症协会（1970）首先提出腹腔化疗 区域性化疗,优点： 腹腔内肿瘤直接浸泡在高浓度药液中，提高了药物对癌细胞的杀伤能力； 抗癌药物被腹膜吸收并经门静脉进入肝脏，因此对播散、转移至肝内的癌细胞有杀伤作用； 操作方便，毒副作用轻。,腹腔化疗,Speyer（1985）报道 腹腔内药物浓度为血浆内浓度400倍。 Derick 发现 腹腔化疗中腹膜表面5-FU浓度比血中浓度高300-2200倍。,腹腔化疗,腹腔化疗常用方法： 腹腔留置硅胶管（Tenckhoff硅胶透析管）药物经注入。 腹壁皮下埋置注射泵或Port-A-cath系统，经泵注入药物。 直接经腹腔穿刺注射。 常用药物：5-FU，DDP，CTX，MMC,腹腔化疗,Spratt等（1980）首先设计和应用了腹腔内温热灌注（Introperitoneal hyperthermic perfusion, IPHP）化疗 IPHP化疗的方法： 在全麻和心电监护下施行，根治性切除完毕，即时于腹腔内置3条硅胶管（1条灌注，2条引流）。通过灌注仪器不断灌注加温的液体维持腹腔内温度，化疗药物溶入灌注液中，灌注时间6090分钟，腹腔内温度维持在43左右，温度探针与测温仪连接，监测腹内液、进液及出液温度。,腹腔化疗,IPHP化疗的原理： 腹腔内抗癌药浓度高，与癌细胞或癌灶接触面大、时间长，所以能有效地杀灭腹腔的脱落癌细胞和癌灶 ；高温使癌细胞破裂，增加化疗效果；腹腔化疗药物进入肝脏，对门静脉及肝脏内可能存在的癌细胞起到杀灭作用 。,腹腔化疗,IPHP化疗效果 ： 陈利生（1999）报道120例中晚期大肠癌随机对照研究结果 手术+IPHP化疗（n=68）术后复发5例 肝M 4例 死亡9例（随访34.36.8个月） 单纯手术组（n=52） 术后复发8例 肝M 5例 死亡8例（随访时间33.45.5月）,腹腔化疗,IPHP化疗疗效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆膜和腹膜播散者，但需要特别仪器设备、测温和控温，延长手术时间。 今后，进一步开展多中心试验；开发浸透性好的抗癌药；改进仪器设备和缩短术中灌注时间等 。,腹腔化疗,门静脉化疗,Morales等（1957）倡议结直肠癌手术时门静脉灌注抗癌药物以防止肝转移 。 Taylor（1979）发表一项随机研究结果：对照组在随访期（23个月）中死亡23例，肝转移13例，而试验组（手术+门静脉化疗）死亡仅7例，肝转移2例，两组有显著差异。,门静脉化疗,门静脉化疗的方法,通常经脐静脉、肠系膜静脉、胃网膜右静脉插管，即时注入抗癌药或将导管引至腹壁外，术后持续灌注抗癌药。最简单经大网膜的大静脉注药，注完即结扎该静脉。常用药物是5-FU加或不加肝素或尿激酶。,门静脉化疗,门静脉化疗的原理,门静脉化疗可以达到门静脉、肝脏内血药浓度高水平，能够有效杀灭该区域的癌细胞，防止肝转移且全身毒性很低 。,门静脉化疗,门静脉化疗的效果 ： Taylor（1985）报告一项随机研究结果： 对照组（n=127） 随访4年 死于复发53例 肝M 22例 试验组（n=117） 25例 5例 瑞士癌症临床研究组（1995） 术后门静脉灌注化疗组无瘤生存率显著高于对照组 减少复发率21%，减少死亡率26%,门静脉化疗,术中化疗综合应用,中山大学肿瘤医院实施的术中化疗方案： 探查确定可行根治术，即结扎病变肠段，肠腔内灌注5-FU 10001250mg，然后按常规手术。完成根治术后，即用大量清水冲洗，并用氮芥（HN2）2mg%溶液泡浸腹腔，5