弥漫大b细胞淋巴瘤一线标准规范化诊断和有效治疗.ppt

DLBCL首程规范化诊断与治疗,-淋巴瘤继续教育学习汇报,如何认识规范化诊断与治疗？,为什么要规范化？ 循证医学的要求 现实医疗环境的要求 一线治疗的要求 指南的特点？ 发展性 阶段性 地域性,主要类型的地区分布特点,如何学习规范化诊断与治疗？,规范化诊断是基础 病理诊断 临床分期，预后因子及危险因素 分层治疗是途经 如何分层？ 如何选择？ 一线与二线 全身与局部,规范化诊断的依据,2001年WHO分类及特点 每一类型为独立疾病 发病机制，临床特征，发病形式不同 具有不同的肿瘤细胞起源 病理诊断要点 免疫表型/流式细胞术/分子及细胞遗传学检查FISH/PCR/Lymphochip,合理的取材 高质量的切片 有经验具有批评眼光的病理学家 充满合作愿望临床医师,Ann Arbor-Cotswolds 分期,分期 累及部位 I 单一淋巴结或组受侵 II 横隔同侧二个以上淋巴结或组受侵 III 横隔两侧均有淋巴结或组受侵 IV 2个结外病灶；单个结外病灶+远处淋巴结受侵 E IE单个局限性结外病灶(除肝和骨髓) IIE单个局限性结外病灶伴侵犯邻近淋巴结,胃肠和皮肤淋巴瘤分期方法,Lugano分期和皮肤淋巴瘤的TNM分期系统,IPI 与 aaIPI,病理诊断,初次诊断推荐切除或部分切取活检 有足够的组织满足病理诊断的需要 初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是 对确定是否复发可以 有助于鉴别淋巴结转移癌 便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测 推荐进行多点粗针活检,NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.,临床可疑的淋巴结,活检,形态学联合免疫组化 必要时流式和FISH,可疑淋巴结的诊断途径,疑似癌症,FNA 联合流式细胞学,疑似淋巴瘤,癌症,CLL,淋巴瘤可疑 或诊断不明,寻找原发灶,诊断,分期与治疗,FISH,治疗,DLBCL的异质性和复杂性,*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，Arlie House, Virginia 。 2007年3月,DLBCL 的诊断进步,Lymphochip：ABC，GCB 或III型 免疫组化：CD10, BCL6和 MUM1 GCB 5Y-OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.001 40-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良 Bcl-6是DLBCL较好的预后因子 P53、Ki-67 有一定的预后意义,2006 ASCO No:7514 N. Mounier Feugier et al, J Clin Oncol 2005,一线巩固ASCT,NCCN 推荐的DLBCL治疗方案,RCHOP 一线治疗DLBCL证据,R-CHOP-21 是具有1类证据的推荐方案 R-CHOP-14 是3类证据的推荐方案 无不良预后因素 I 期患者, 可选择3周期RCHOP-21 +放疗 肿瘤直径大于 5-10 cm可放疗 IPI预后指数更适合于低危和中高危患者 对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2 aaIPI2,60 岁 60 岁,M o n t h s,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（n=362),etoposide (n=362) no etoposide (n=348),% event-free,CHOEP-21,CHOP-21,p = 0.004,Pfreundschuh et al. Blood 2004,DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较,显示CHOEP方案优于CHOP,（n=362),（n=348),初治 DLBCL 18-60 岁 aaIPI 0,1 II-IV期 I期合并大包块,6 x 类CHOP(CHEMO) + 30-40 Gy (Bulk, E),6 x 类CHOP (CHEMO) + 美罗华 + 30-40 Gy (Bulk, E),随机,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :试验设计,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,2.CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?,希望证实,1.化疗加美罗华优于单独化疗?,* p=0.001,* p0.000 00005,* 可评估患者,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :缓解率,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,p=0.0001,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年总生存,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存,p 0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,无事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年无事件生存,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存,(n=413),(n=410),证实-1,1. CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？ 3年EFS: R-CMEMO:CHEMO=79%:59% 3年OS： R-CMEMO:CHEMO=93%:84%,无失败生存TTF的亚组比较,CHOP vs. CHOEP,R-CHOP vs. R-CHOEP,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,55.3%,65.1%,p = 0.04,月,概率,月,概率,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,R-CHOEP (n=181),80.4%,R-CHOP (n=197),82.9%,CHOP (n=187),CHOEP (n=180),p = 0.67,M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529,0,10,20,30,40,50,60,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,54%,62%,Probability,Months,CHOP (n=197),CHOEP (n=180),p = 0.031,0,10,20,30,40,50,60,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,81%,79%,Probability,Months,R-CHOP (n=199),R-CHOEP (n=181),p = 0.520,R-CHOP vs. R-CHOEP,CHOP vs. CHOEP,Pfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006,无事件生存,证实-2,2. 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?,CHOEP比CHOP的优越性仍然显示 2年TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3% 在加入美罗华后这种差异变得中和 2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :不良反应,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结,美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处: 不增加化疗毒性 6疗程美罗华CHOP成为标准方案,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2 aaIPI2,MInT研究：6*RCHOP成为标准方案,风险调整的策略,年轻高危,IPI=0 无包块,老年,包块病变 and /or IPI=1,MInT后,年轻高危,老年,OS 100% EFS 95%,年轻低危,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,R,R,R,R,R,R,C H O P,R,C H O P,C H O P,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计,C H O P,R,R,Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案： 6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,目前风险调整的策略,年轻高危,老年,年轻低危,MInT后,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,R,R,R,R,R,R,C H O P 14,R,R,R,R,随机化,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,R,R,d 1,d 105,d 1,d 75,+ / - 放疗 Bulk / E,UNFOLDER (21/14) 研究设计,+ / - 放疗 Bulk / E,IPI=1和/或“大包块“的治疗,6RCHOP21 VS 6RCHOP14,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2 aaIPI2,60 岁 60 岁,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R 侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤 1860岁 aaIPI：23,CHOEP-14 8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-21 4,随访,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,: Rituximab,DSHNHL 2002-1 Mega-CHOEP,目前结论,8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好 3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的 MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案 EFS 显著更差. 毒性较大 R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2 aaIPI2,60 岁 60 岁,美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 15,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :缓解率,80 60 40 20 0,美罗华-CHOP CHOP (n=202) (n=197),p=0.005,CR,CRu,PR,SD,PD,Death,NE,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗 10年EFS继续获得改善,R-CHOP 与CHOP相比，10年EFS提高了79%,Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.,76%,60%,53%,35%,47%,29%,42%,25%,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗 10年OS继续获得改善,Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.,R-CHOP 与CHOP相比，10年OS提高了55%,83%,68%,62%,51%,58%,45%,53%,35%,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗 获得CR的患者10年DFS,Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.,R-CHOP 与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访),Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009),1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者,6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外),8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外),6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华,8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计,美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99,Pfreundschuh M, et al. Blood 2006;Abstract205,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 缓解率,无进展生存,Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-16,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1: 6 x CHOP 14,(n=307),2: 8 x CHOP 14,(n=305),3: 8 x R- 6 x CHOP 14,(n=306),4: 8 x R- 8 x CHOP 14,(n=304),1, 2: p=0.616,1, 3: p0.001,1, 4: p=0.001,3, 4: p=0.317,Months,Proportion,3年PFS率： 73.4% 68.8% 56.9% 56.9%,8x CHOP 14,6x CHOP 14,8xR-6xCHOP 14,8xR-8xCHOP 14,RICOVER60研究6-8疗程 CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1: 6 x CHOP -14,(n=307),2: 8 x CHOP -14,(n=305),3: 8 x R- 6 x CH