侵袭性真菌感染诊断治疗.ppt

侵袭性真菌感染诊断治疗策略,童卫杭,2,深部真菌感染的诊断与治疗,临床常见真菌感染,常见抗真菌药物及特点,3,Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000 NEJM 2003;348:1546,在美国导致全身性感染的真菌正在增加,+300%,+300%,+600%,4,尸检中IFI的发生率,曲霉菌,念珠菌,所有其他,尸检时现患率%,Groll AH, Shah PM, Mentzel C, Schneider M, Just-Nuebling G, Huebner K. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect. 1996 Jul;33(1):23-32.,5,IFI的病死率,病死率 曲霉病 肺曲霉病 50%75% 脑曲霉病 95% 念珠菌病 念珠菌血症 40%,6,中国侵袭性真菌感染 （Invasive Fungal Infection ，IFI),侵袭性真菌感染(IFI) 指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。 引起IFI常见的真菌主要是 酵母菌：念珠菌属、隐球菌属 霉菌属：曲霉菌、接合菌（主要是毛霉菌） 肺孢子菌 组织胞浆菌,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,7,医学重要的酵母菌分类 Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,光滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌,8,医学重要的霉菌分类 Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,霉菌,曲霉菌属,非曲霉菌属,烟曲霉,非烟曲霉,黄曲霉 黑曲霉 土曲霉 杂色曲霉,镰刀霉 茄病镰刀霉 尖孢镰刀霉,赛多孢属 尖端赛多孢 多育赛多孢,接合菌 根霉属 毛霉属 根毛霉属 梨头霉属 小克银汉霉属,暗色孢霉 链格孢霉属 万氏霉属 双极菌属 弯孢属,9,深部真菌感染的诊断与治疗,10,深部真菌感染的受累器官,百分率,2 个或2 个以上脏器受累患者, 肺部无一例外受累 共有70% 的患者存在肺部真菌感染。,中华医学杂志. 1996；76：352-354,11,宿主因素 临床特征 微生物学检查,12,宿主因素,13,临床特征,14,微生物学检查,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,15,确定诊断,原发性IPFI可无宿主因素 微生物学证据：肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（肺孢子菌除外） 肺孢子菌：肺组织标本、BALF或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,16,临床诊断,1项宿主因素 1项主要或2项次要临床特征 1项微生物学依据,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,17,拟诊,1项宿主因素 1项主要或2项次要临床特征,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,18,宿主因素（血液病/恶性肿瘤肺部真菌感染）,中性粒细胞38C或 36C，且存在下列任何1种易感因素 60天内出现过长期中性粒细胞减少（10天以上） 30天内曾使用过或正在强效免疫抑制剂 侵袭性真菌感染病史 同时患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 长期使用类固醇激素（3周以上）,中华内科杂志. 2005;44:554-556,19,临床标准（血液病/恶性肿瘤肺部真菌感染）,主要标准 CT有以下任一表现 光晕征（halo 征） 新月形空气征 实变区域内出现空腔 次要标准 持续发热超过96小时，合理的广谱抗生素治疗无效 下呼吸道感染症状（咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难）,中华内科杂志. 2005;44:554-556,20,微生物学标准,痰液、或BALF、或鼻窦抽取液、或血液培养阳性 痰液、或BALF、或无菌体液直接镜检阳性 BALF、或脑脊液、或2份以上血液抗原阳性 未留置导尿管，连续2份尿样培养酵母菌阳性 未留置导尿管，尿检见念珠菌管型 血培养酵母菌阳性 肺部异常，相关标本中无法培养出任何致病菌,中华内科杂志. 2005;44:554-556,21,发热 广谱抗菌素应用过程中体温正常或下降后又升高 病理因素去除后无明显诱因出现发热； 某些人群患者, 发热呈持续性，稽留热或弛张 热，白细胞正常或轻度增高，血小板下降； 大剂量糖皮质激素或长期口服糖皮质激素患者发热，抗生素治疗无效； 中性粒细胞减少或缺乏，发热而抗生素治疗无效 发热伴视力异常，眼科检查拟诊为内眼炎，内眼炎占念珠菌血症的915,侵袭性（肺部）真菌感染的可能表现,David L. Paterson. Curr Opin Pulm Med 11:242246. 2005,22,美国西弗吉尼亚大学医学院危险因素评分系统,ICU40分、 非ICU25分 立即投药治疗,医疗行为 ICU患者 非ICU患者 立即投入治疗 40分 25分 加强监测阶段 3039分 1525分 维持和监护 30分 15分,23,欧洲肿瘤研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组/曲霉研究组（EORTC/MSG）共识,201例IFI患者 118例（59）拟诊侵袭性曲霉菌病，诊断依据为宿主因素和典型的肺CT所见 83例（41）符合微生物学诊断标准 仅8 例(4%)无特异性影像学及临床表现 45例（22）GM阳性患者同时符合微生物学诊断标准 30例（15）培养或组织病理学阳性 8例（4）GM 及 培养或组织病理学阳性 49/128例（38）基线GM阳性（折点为1） 60例（47）GM阳性（如果折点为0.5）,Herbrecht , et al. ICAAC. 2006; Abstract M-896,24,侵袭性曲霉菌病的诊断,确诊 组织学染色和来自组织学标本的曲霉菌培养 血液、脑脊液、骨髓标本中罕见曲霉菌生长 经验性诊断 宿主状态 临床表现 HRCT 半乳甘露聚糖（Galactomannan)检测 13D葡聚糖检测 微生物学证据,25,侵袭性肺曲菌病宿主因素,白血病 恶性肿瘤 细胞毒药物化疗 艾滋病 骨髓移植（干细胞）移植 实体器官移植 免疫抑制剂使用（包括激素）,免疫功能正常人群少见,26,IDSA诊断标准,确定诊断（Proven） 组织学证据和正常无菌部位标本培养阳性 临床（可能）诊断（probable） 满足以下三项条件： 宿主因素 临床表现（症状、体征、影像学表现） 微生物学证据,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,27,IDSA诊断标准的补充情况,确定诊断（Proven） 发现菌丝的组织学证据（虽然曲菌培养结果为阴性） 临床（可能）诊断（probable） 半乳甘露聚糖或葡聚糖增高 免疫妥协宿主 肺CT影像改变 感染的临床表现,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,28,曲霉菌标本的采集,曲霉菌血培养的意义非常有限，即使发生播散性感染时，培养结果也常为阴性。 支气管肺泡灌洗液、经皮细针穿刺标本、胸腔镜活检标本是获取标本的标准方法 上述方法获取的标本可直接涂片镜检菌丝，和/或做曲菌的培养,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,29,半乳甘露聚糖（GM）,酶联免疫法测定半乳甘露聚糖已被确定为侵袭性曲霉菌病的诊断标志物。 GM不仅可在血液中检测，还可在脑脊液和支气管灌洗液中检测。 GM水平的检测，还可用于治疗效果的监测,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,30,GM是早期诊断的特异性指标,GM抗原检测在恶性血液病患者中具有很高的特异性，在非粒缺患者中特异性减低 抗真菌治疗或预防，显著降低血中GM水平 假阳性 抗生素 哌拉西林/他唑巴坦 阿莫西林/克拉维酸 双歧杆菌属定植 其他霉菌感染 青霉菌 组织胞浆菌 芽生菌,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,31,1-3-D葡聚糖抗原,存在于念珠菌、曲霉菌等真菌细胞壁 阳性 侵袭性念珠菌病 镰刀菌病 毛孢子菌病 侵袭性曲霉菌病 阴性 口咽部念珠菌病 真菌定植,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,美国FDA批准用于 侵袭性霉菌病的诊断,32,1-3-D葡聚糖抗原检测假性结果,假阳性 静脉使用白蛋白 静脉使用球蛋白 抗菌药物 头孢类药物 碳氢霉烯类药物 氨苄西林/舒巴坦 假阴性 隐球菌感染 接合菌感染,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,33,侵袭性肺曲霉菌治疗,两性霉素B：传统治疗 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净,危重患者,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,34,侵袭性曲霉菌病的药物治疗,在美国，伏立康唑和两性霉素B是唯一获得批准的初始治疗药物 脂质体两性霉素B、伊曲康唑和卡泊芬净作为补救治疗时使用。,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,35,常用药物的抗曲霉菌谱,大部分烟曲菌对两性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑和卡泊芬净具有体外和体内敏感性 但是，部分烟曲菌对伊曲康唑耐药 大部分土曲菌对两性霉素B耐药 杂色曲菌、lentulus曲菌、 nidulans曲菌、Ustus曲菌对两性霉素B耐药 在土曲菌感染的治疗药物选择上，三唑类药物应取代两性霉素B作为首选（A-II）。,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,36,侵袭性曲菌病经验治疗,两性霉素B脂质体：3mg/k/d,静点 卡泊芬净：70mg/d1, 50mg/d, 静点 伊曲康唑：200mg/d, 静点 伏立康唑：第一天，6mg/kg, q12h，静点； 随后每天，3mg/kg，q12h，静点； 或200mg,Q12h, 口服,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,37,侵袭性曲菌病的外科治疗适应症,临近大血管或心包的病灶 单个空洞病灶引起的咯血 侵犯胸壁 单一肺内病灶 皮肤软组织感染 心内膜炎 骨髓炎 鼻窦炎 颅内病灶,Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:32760,38,常见致病念珠菌属,白色念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌,39,原发念珠菌肺炎的临床表现,发热 呼吸加快 大多数为支气管和肺泡受累 不侵犯血管 部分病例合并念珠菌性食管炎 病因可能为念珠菌的吸入 无特异性影像学所见 确诊念珠菌肺炎的唯一可接受的标准是组织学所见,Medicine (Baltimore). 1993 May;72(3):137-42,40,痰培养显示念珠菌生长的意义,念珠菌是共栖菌,健康人痰中约20% 30%可见到念珠菌 痰培养出念珠菌并不一定表明已发生侵袭性念珠菌感染 需结合临床表现、受侵组织的组织病理学证据 或排除其他病因,中华结核和呼吸杂志.2006;29:293-294,41,念珠菌病宿主因素,白血病 恶性肿瘤 细胞毒药物化疗 艾滋病 骨髓移植（干细胞）移植 实体器官移植 免疫抑制剂使用（包括激素） 长期禁食（肠外营养） 长期广谱抗菌药物使用,免疫功能正常人群可见,42,念珠菌属对常用药物的敏感性 (S:敏感，R: 耐药，I:中介，DD:剂量依赖),IDSA. CID, 2004;38:161-89,43,念珠菌感染的抗真菌药物选择,中华内科杂志；2006；45（8）：697700,44,念珠菌病治疗指南（1） （AmB:两性霉素B; Flu:氟康唑; Casp:卡泊芬净; LF:酯质体）,IDSA. CID, 2009;4:161-89,45,念珠菌病治疗指南（2） （Clo:克霉唑; Nys:制霉菌素; Itr:伊曲康唑）,46,2009年IDSA侵袭性念珠菌感染的临床指南修订,1.确立了棘白菌素和三唑类抗菌药物的临床使用地位，指南强调了正确使用棘白菌素和广谱唑类抗真菌药治疗念珠菌菌血症和粘膜念珠菌病。 2.对疑似侵袭性念珠菌感染的经验性治疗提出了建议，即使用棘白菌素类抗真菌药物进行经验性治疗。 3.明确提出单纯下呼吸道标本中发现念珠菌不推荐进行抗真菌治疗（AIII）。 4.推荐棘白菌素抗真菌药用于治疗中重度疾病患者和近期接受唑类治疗的患者 5.指出对既往接受唑类预防和治疗的患者不应当使用唑类进行经验性治疗。 6.推荐卡泊芬净作为下列情况的一线治疗选择：念珠菌血症（中性粒细胞减少或非中性粒细胞减少）；可疑念珠菌的经验性治疗（中性粒细胞减少或非中性粒细胞减少）； 7.推荐卡泊芬净是化疗诱导中性粒细胞减少患者预防性抗真菌治疗的一线用药。 8.对念珠菌菌血症患者，抗真菌治疗同时应尽量拔除所有静脉导管。,47,常见