低蛋白血症患者抗菌药物选择.ppt

低蛋白血症患者抗菌药物选择,目录,contents,典型病例分享,01,关于低蛋白血症,02,低蛋白血症对药物的影响,03,低蛋白血症给药剂量优化,04,病例分享,01,低蛋白血症,02,成人血清总蛋白60-80g/L，白蛋白的正常值为4055g/L 血清总蛋白60g/L，白蛋白25g/L定义为低蛋白血症 40-50%的重症患者有低蛋白血症，但未得到足够重视，临床常未因低蛋白血症调整药物剂量 低蛋白血症对死亡率和发病率有较强的预测价值,诊断学（第八版），人民卫生出版社 Intern Emerg Med, 2012, 7:S193-S199. Clinical interventions in aging, 2013, 8:1323-28.,发生低蛋白血症的原因,烧伤、肾病综合征等使白蛋白排出增加,应激反应或肝脏功能受损使肝脏合成功能下降,低蛋白血症的危害,血浆胶体渗透压下降, 大量液体潴留于组织间隙, 有效循环血量减少, 导致血液黏度增高, 进一步促进微循环障碍, 导致重要器官灌注不足, 造成多器官功能不全,致抗体合成的各种酶减少，酶活性降低，使机体免疫力下降，感染机会增加，加重病情,血清中游离药物浓度增加，有利于达到有效血药浓度，但是同时低蛋白血症使药物Vd和CL 增加，药物清除快，血药浓度难以维持,Clin Pharmacokinet, 2013, 52(1):1-8.,低蛋白血症 对药物的影响,03,CLINICAL PHARMACOKINETICS CONCEPTS AND APPLICATIONS, 1994. Def Sci J 1987, 37:133-142.,血浆蛋白结合率：治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。 药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，血浆蛋白吸收药物并进入血管系统中，药物分子经常与血浆蛋白结合。 酸性药物与白蛋白和碱性物质结合，碱性药物与1-酸性糖蛋白结合，只有未结合（游离）部分可以分布到组织中并最终被代谢和清除；与白蛋白结合的药物则是药物在体内的储存库。游离型药物在组织中的分布范围称为分布容积。 药物的结合和解离可逆，在任何时间内和任何实际环境中都处于平衡状态。 蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异，尿毒症毒素潴留、pH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质的分子比等均会影响PB。,血浆蛋白结合率,蛋白结合率高的药物影响较大，蛋白结合率下降5.0%可使游离型药物浓度增加25 倍，有研究显示，低蛋白血症时，抗菌药物负荷剂量须增加50.0% -90.0%，而维持剂量增加100.0%； 蛋白结合率低的抗菌药物，低蛋白血症对游离状态的抗菌药物浓度影响较小，临床使用此类抗菌药物治疗时可不必过多关注病人血清白蛋白水平。,Clin Pharmacokinet, 2011, 50(2):99-110. 中国实用外科杂志2016 , 36 (2 ):164-168.,蛋白结合率高低对药物的影响,Clinical Interventions in Aging 2013:8 13231328.,严重低蛋白血症老年患者，半衰期显著延长,Clinical Interventions in Aging 2013:8 13231328.,万古霉素28天死亡率 AUC/MIC 250 g h/mL AUC/MIC 250450 g h/mL AUC/MIC 450 g h/mL,万古霉素肾毒性发生率 AUC/MIC 250 g h/mL AUC/MIC 250450 g h/mL AUC/MIC 450 g h/mL,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014, 58(11): 67826789.,低白蛋白血症导致游离伏立康唑浓度增加，增加肝脏负担，引起毒性反应,低蛋白血症 给药剂量优化,04,Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(3):187-192.,时间依赖性抗菌药物：药物CL增加使游离药物浓度最低抑菌浓度（fTMIC）的时间缩短，故须缩短给药间隔或延长给药时间以使fTMIC 的时间达到目标值，或者增加维持剂量以达到血药目标值； 浓度依赖性抗菌药物：抗菌药物Vd增大，即便低蛋白血症有利于游离状态抗菌药物的释放，但CL升高使抗菌药物清除增加，峰浓度（Cmax）/MIC 降低，须适当增加负荷剂量以达到有效血药浓度。,时间/浓度依赖性抗菌药物的给药方案调整,-内酰 胺类药物,一、二、三、四代头孢 头孢哌酮舒巴坦,青霉素 阿莫西林克拉维酸 哌拉西林他唑巴坦,厄他培南 美罗培南 亚胺培南西司他丁 帕尼培南倍他米隆,头霉素类：头孢西丁/美唑 氧头孢烯类：拉氧头孢 单环-内酰胺类：氨曲南,碳青霉烯类,青霉素类,头孢类,其它类,一、时间依赖性抗菌药物,青霉素类的TMIC需要达到50-60以上才能获得最大杀菌效应； 头孢菌素类要获得最大杀菌效应则需要T MIC达到60-70以上； 碳青霉烯类药物在TMIC达到40以上就可以获得最大的杀菌效应； fTMIC达到100.0%，则可取得更好的临床和微生物学疗效。,须适当增加药物剂量或缩短给药时间使PK/PD 达标。有研究显示，与大剂量间断给药相比，持续静脉给药可以减少用药量、提高临床治愈率和细菌清除率，如在临床中使用哌拉西林/他唑巴坦治疗时，在常规剂量基础上可将单次用药时间延长至4 h，甚至持续24 h 给药以提高抗菌效果。,Int J Antimicrob Agents, 2014, 43(5):403-411. Infect Dis Clin Pract, 2011, 19(6):413-417. Clin Infect Dis, 1998, 26(1):1-10.,有研究比较了ICU中低蛋白血症患者(血清白蛋白平均值为24.5gL)7种-内酰胺类抗菌药物(头孢曲松、头孢唑啉、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、氨苄西林、苯唑西林、氟氯西林)的血浆总药物浓度及游离型药物浓度，结果发现具有高蛋白结合 率的头孢曲松和氟氯西林的游离型药物浓度与总药物浓度的差异比其他几种药物更明显。 ICU中低蛋白血症患者甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)感染时，单次给予常规剂量2g的氟氯西林4h后，血清药物浓度降至1mgL以下，低于MIC值，提示该类患者常规剂量的氟氯西林不能获得。TMIC的达标率(50)，计算显示该类患者氟氯西林8g持续滴注才能获得100的TMIC的达标率。,Antimicrob Chernother，20l0, 65(8):1771-1778.,单环类药物中的氨曲南在健康人中的白蛋白结合率为60，在危重症患者出现低蛋白血症时，其蛋白结合率仅为30，药物的清除率显著增加；烧伤早期患者的药物分布容积显著增加，与血清白蛋白水平呈负相关。,Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1):16-20. Antimicrob Agents Chemother, 1991, 35(1):57-61.,厄他培南的蛋白结合率达到8595，研究结果显示，厄他培南治疗早期呼吸机相关性肺炎时，药物分布容积和清除率明显增加，接近健康人的2倍,厄他培南常规剂量1g/qd治疗白蛋白水平为24.0-30.6 g/L的ICU患者时，游离型药物浓度虽然可以在72的给药间隔时间达到治疗浓度，但药物在白蛋白的结合位点却较健康受试者明显减少。而在一项脓毒症患者的研究中，应用 1g/qd治疗剂量的厄他培南，接近半数的患者不能获得TMIc达标率(40)。 低蛋白血症患者应用厄他培南治疗的30 d病死率明显高于蛋白结合率较低的美罗培南和亚胺培南。回归分析发现，应用厄他培南的患者血清白蛋白在20g/L时，30 d的死亡风险是白蛋白为40g/L患者的5倍,Int J Antimiclob Agents, 2009, 33(5):432-436. Clin Microbial Infect, 2015, 21(1):54-58,-内酰胺类药物,药品说明书、热病（44版）,药品说明书 热病（44版）,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,浓度依赖性抗菌药物,药品说明书 热病（44版）,抗真菌药物,抗耐药阳性菌抗菌药物,在应用半衰期较长的高蛋白结合率药物，如替考拉宁和达托霉素时，则推荐低蛋白血症患者增加药物负荷及维持剂量，以达到更好的AUC/MIC达标值，保证临床疗效。 烧伤患者感染早期应用达托霉素的剂量需要10-12mgkgd-1才能达到健康受试者应用剂量为6mgkgd-1的AUC24值。 其他有低蛋白血症的重症患者应用达托霉素时，在给予6-8mg/kg负荷剂量后的维持剂量为6mgkgd-1。,AIltiIllicmb Agents Chemother, 2015, 60(3):1600一1607.,药品说明书 Drug Prescribing in Renal Failure,低蛋白血症时抗菌药物剂量的调整需要临床医生根据患者的感染部位及程度、血清白蛋白水平、肝肾功能及其病理生理状态，制定个体化治疗方案，同时开展药物浓度监测，这对重症患者抗菌药物个体化治疗方案的制定非常必要。